一、拉米夫定在肝脏移植患者乙肝病毒再感染预防与治疗中的应用——第36届欧洲肝病年会巡礼（论文文献综述）
田青莲[1]（2018）在《替诺福韦酯治疗中国耐药慢性乙型肝炎患者的研究》文中提出目的:探究替诺福韦对中国慢性乙型肝炎（CHB）耐药患者的临床疗效和安全性。方法:1.临床评价依据中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）制定纳入、排除标准。按照非劣效性原则设计试验方案、估算样本量。选取2015年10月至2016年5月在某市级传染病医院治疗的65例对其他核苷（酸）耐药慢性乙肝患者,按照随机对照方法将患者分为替诺福韦酯（TDF）组和合并用药组,TDF组给药剂量为TDF300mg/天,合并用药组给药阿德福韦酯（ADV）10mg/天,治疗周期48周,每12周观察一次,对比分析两组患者HBV DNA定量水平（实时PCR法）、HBV DNA下降幅度（该时间点HBV DNA定量水平与基线HBV DNA定量水平的差值）、HBV DNA应答率（病毒学应答人数与总治疗人数的比值）、HBe Ag转阴率（电化学发光定量分析）、ALT和总胆红素（全自动生化分析仪）等动态指标。统计学分析采用SPSS17.0软件。2.安全性评价包括主观不良事件评定和实验室评定。主观不良事件评定包括头痛、呕吐、晕厥、失眠、疲倦、关节疼痛等;实验室评定包括血肌酐、血磷、血钙、尿素氮和尿蛋白检测（全自动生化分析仪）。结果:1.临床评价按照随机对照方法分为TDF组27人;合并用药组31人,脱落病例为7例。（1）纳入患者一般情况:TDF组平均年龄49.27±7.64岁,合并用药组50.91±8.52岁;HBV DNA定量水平TDF组为6.12±1.15log10copies/ml,合并用药组6.31±1.02log10copies/ml;ALT异常率TDF组为59.26%;合并用药组61.29%;HBe Ag阳性人数TDF组15人,合并用药组22人。两组间各项指标比较均无差异（p>0.05）。（2）HBV DNA定量水平结果:第12周、24周、36周、48周4个时间点经时改变,TDF组分别为3.72±0.82log10copies/ml、2.35±0.9log10copies/ml、2.21±0.81log10copies/ml和2.13±0.47log10copies/ml,与基线比较均有差异（p<0.05）,24周与12周比有差异,表明TDF12周起效,24周达高峰并持续稳定。合并用药组分别为5.87±0.99log10copies/ml、3.78±1.16log10copies/ml、3.49±1.12log10copies/ml和3.32±0.97log10copies/ml,24周、36周、48周与基线比有差异,表明24周起效并持续稳定。TDF组12周起效,合并用药组24周起效,证明TDF起效快。（3）HBV DNA下降幅度结果:TDF组经时改变分别为2.40±0.98log10copies/ml、3.77±1.07log10copies/ml、3.91±1.13log10copies/ml、4.01±1.14log10copies/ml,与基线比均有差异（p<0.05）,24周与12周有差异,TDF在24周效力最大并持续稳定。合并用药组分别为0.44±0.58log10copies/ml、2.53±0.67log10copies/ml、2.82±0.79log10copies/ml、2.99±0.78log10copies/ml。两组比较,TDF组病毒下降幅度明显高于合并用药组,4个时间点均有差异,表明TDF效力高。（4）病毒学应答率结果:TDF组经时改变为44.44%、62.96%、77.78%、81.48%,与基线比均存在差异（p<0.05）,TDF在12周开始应答,至48周达到81.48%。合并用药组分别为3.23%、16.13%、19.35%、25.81%,36、48周与基线比有差异,在36周开始应答,并持续稳定。两组比较,TDF组应答率明显高于合并用药组,证明TDF组CHB患者有应答的比例高。第48周TDF组HAe Ag阳性患者病毒学应答率为66.67%;HAe Ag阴性患者为100%。（5）HAe Ag阳性患者转阴率结果:37例HAe Ag阳性患者,第48周两组HAe Ag转阴人数分别是2人和3人。（6）ALT复常率结果:TDF组经时改变为56.25%、81.25%、87.50%、93.75%,与基线比较均存在差异,TDF在12周对肝功恢复起效,且达到最大并持续稳定。合并用药组分别为36.84%、47.37%、57.89%、57.89%,与基线比均存在差异,合并用药12周起效并持续稳定。两组比较,24周开始存在差异,随治疗时间延长,TDF组ALT复常效果好于合并用药组。（7）胆红素结果:48周两组分别为16.7±5.1umol/L、18.6±6.0umol/L。（8）肝脏B超恢复情况,48周时TDF组5人由炎症性肝脏实质转变为正常肝脏实质,合并用药组为1人。2.安全性评价2例患者出现乏力、头晕、恶心等主观性不适症状,两组各有1人。实验室评定血肌酐、血磷、血钙、尿素氮、尿蛋白等指标在试验前、试验后未出现异常。结论:1.单独使用TDF,300mg/天,连续48周有较强的抗病毒作用,可有效治疗我国耐药CHB患者,降低HBV DNA水平、改善肝功能。2.连续用药48周,患者使用单药TDF或合并用药,未见明显的不良反应。
王晓东[2]（2017）在《经peg-干扰素联合利巴韦林治疗获得持续病毒学应答的慢性丙肝患者十年随访结果及其预测因素分析》文中研究指明背景和目的慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C,CHC）是一种由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）感染引起的病毒性肝炎。据世界卫生组织统计,全球HCV感染率约为3%,估计约1.8亿人感染了 HCV,且每年新发丙型肝炎病例约3.5万。丙型肝炎呈全球性流行,可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）。未来20年内与HCV感染相关的死亡率（肝衰竭和HCC导致的死亡）将继续增加,对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。PEG-干扰素联合利巴韦林抗病毒是CHC的标准治疗方案,其目的是阻止慢性丙肝进展为肝硬化、HCC或者死亡,最终提高患者的生活质量。一般认为,如果CHC患者经标准方案抗病毒治疗获得持续病毒学应答（sustained virological response,SVR）,就可以认为达到了临床治愈,但是在停药后的随访过程中,常常发现有的患者发生了病毒学复发,因此,我们认为,获得SVR仅仅是实现了慢性丙肝长期抗病毒治疗目标的第一步。慢性丙肝患者实现SVR后的短期获益已经非常明确,但是人们对于获得SVR后的长期获益（临床的、生化学的、病毒学的和组织学的）知之甚少。尤其是,要实现慢性丙肝抗病毒治疗的最终目标,往往需要数年甚至数十年的观察研究才能完成。而现有的少数几项长期随访研究因纳入患者数量较少、随访时间较短、治疗方案不同、缺少组织学评价或组织样本量太少等使得研究结果缺乏可靠性。因此,我们极有必要进行一项长期的大规模的队列研究,以准确评价慢性丙肝患者获得SVR后的临床、生化、病毒学和组织学结果。方法在2002年至2015年间,我们在中国5家医疗中心纳入325例获得SVR的慢性丙肝患者,进行中位随访时间为10年的前瞻性队列研究,以评估其临床结局及其影响因素。结果随访结束时,5人发展为失代偿期肝硬化,1人确诊为HCC,2人死于肝脏相关疾病（HCC、肝硬化）。305人的ALT和AST水平在随访期内始终正常,27人发生了病毒复发。117人接受了二次肝活检,96人的纤维化程度改善,99人的炎症评分下降,37人的肝组织结构正常或接近正常。结论慢性丙肝患者经PEG-干扰素联合利巴韦林治疗获得的SVR是持久的,但是少数患者会有病毒复学发。患者的临床结局是良好的,但是极少数患者在获得SVR后仍然有发生HCC的风险。经多重逻辑回归分析发现,年龄、基因型、纤维化程度和RVR或EVR的出现是病毒学复发的独立预测因子。
张清清[3]（2015）在《血清（血浆）miRNA对慢性乙型肝炎肝纤维化非创伤性诊断价值的临床研究》文中研究指明第一章慢性乙型肝炎肝纤维化进程中差异表达循环mi RNA的筛选目的:本研究旨在寻找在慢性乙型肝炎肝纤维化各分期分组之间差异表达的血清（血浆）mi RNA,为发现乙肝肝纤维化非创伤性诊断标志物及组建诊断模型奠定基础。方法:研究材料为2012年7月-2013年12月间于上海交通大学附属第一人民医院行肝活检的慢性HBV感染患者血浆样本共50例（肝纤维化Scheuer分期S0-S4期各10例）,提取血清（血浆）mi RNA,并采用安捷伦公司人类mi RNA芯片v 18.0（Affymetrix Human v18.0）进行mi RNA芯片杂交、扫描及数据提取。应用Quantile归一化法进行数据标准化后,主要采用独立样本t检验、ANOVA分析S0-S4组间、非显着性肝纤维化和显着性肝纤维化组间（S0-1/S2-4）、轻度肝纤维化和重度肝纤维化（S0-1/S3-4）组间mi RNA的差异表达。结果:从芯片结果来看,S1-S4组分别与S0组比较,差异倍数大于2倍的mi RNA共有140个（p<0.05）;在非显着性肝纤维化（S0-1）和显着性肝纤维化（S2-4）两组间差异表达达2倍以上的mi RNA共有11个;重度纤维化组（S3-4）与轻度纤维化组（S0-1）相比,差异倍数达2倍以上的mi RNA共有7个。因hsa-mi R-1225-3p,hsv1-mi R-H7-3p,hsa-mi R-1238-3p,hsa-mi R-3162-3p,hsa-mi R-4721在轻度纤维化/明显纤维化组间表达倍数达3-5倍以上,且在不同的分组比较中均有差异,我们拟定上述mi RNAs作为候选差异mi RNA进行进一步的实时荧光定量验证实验。结论:采用血清（血浆）mi RNA芯片技术,我们发现mi RNA表达谱的变化与肝纤维化分期密切相关,该研究为肝纤维化无创性诊断物的开发和应用提供了可能。第二章慢性乙型肝炎肝纤维化相关差异表达mi RNA的验证、诊断模型的建立及评估目的:本研究旨在对mi RNA芯片实验筛选的5个mi RNA进行进一步验证,同时应用logistic回归方法优化组合各mi RNA,建立显着性肝纤维化（S2-4）的预测诊断模型,评估该模型诊断效能并进一步与其他预测模型（APRI评分、Forn’s评分、FIB-4评分、S指数）在预测诊断价值方面进行比较。方法:本部分的研究材料入选标准同第一部分实验,均来自上海交通大学附属第一人民医院,收集时间为2012年7月至2014年12月间,病例组血清（血浆）共83份（SO组10份,S1组15份,S2组13份,S3组10份,S4组10份,肝硬化代偿组13份,肝硬化失代偿组12份）及正常对照组血浆（血清）标本20份进行实时荧光定量PCR验证实验。本阶段我们用Taqman q RT-PCR方法在103份样本中验证5个候选mi RNA的稳定性,获得5个mi RNA相对表达量后,采用独立样本t检验分析其在非显着性肝纤维化（S0-1）/显着性肝纤维化（S2-4）、肝纤维化/肝硬化组、代偿期肝硬化/失代偿期肝硬化组间的差异,从结果中进一步筛选目标mi RNA,并使用logistic回归模型对其进行优化组合获得诊断模型,绘制诊断模型的ROC曲线及计算AUROC来判断该模型的诊断价值,并同时与诊断模型Forns指数、APRI指数、FIB-4评分以及S指数进行诊断效能的比较。结果:5个候选mi RNA在显着性肝纤维化组/非显着性肝纤维化组组间表达水平有显着性差异（p<0.05）,hsa-mir-1225-3p,hsa-mir-1238,hsa-mi R-3162-3P,hsa-mi R-4721,hsa-mi R-H7上调倍数分别为:10、10.23、16、4.85、4.7,与芯片结果基本相符,但上述mi RNA对肝纤维化/肝硬化组、代偿期肝硬化/失代偿期肝硬化组间区分度不高。我们通过建立受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic Curve,ROC曲线）,进行计算ROC曲线下面积（Area Under Curve,AUC）对每个mi RNA的诊断能力进行判断,得到mi RNA-3162,mi RNA-1225,mi RNA-1238,mi RNA-4721,mi RNA-H7的AUROC面积分别为0.899,0.852,0.656,0.650,0.650,可见mi RNA-3162,mi RNA-1225对明显肝纤维化诊断效能极强,而mi RNA-1238,mi RNA-4721,mi RNA-H7诊断价值较为一般。为进一步优化诊断效能,我们对上述5个mi RNA进行逐步logistic回归,得到诊断方程式Mi R-5=1.115*mi R1225+0.157*mi R1238+6.256*mi R3162+0.072*mi R4721-0.831mi RH7-2.729。同样通过ROC曲线下面积评估其诊断效能,其区分明显肝纤维化和轻度肝纤维化的AUC为0.909,诊断效能优于Forns指数、APRI指数、FIB-4评分和S指数等预测模型及单个差异mi RNA。结论:采用Taqman q RT-PCR技术,我们验证hsa-mir-1225-3p,hsa-mir-1238,hsa-mi R-3162-3P,hsa-mi R-4721,hsa-mi R-H7是一组新的有前景的非创伤性肝纤维化分子诊断标志物。诊断方程式Mi R-5能十分高效的将显着性肝纤维化和非显着性肝纤维组区分开来,保持较高的敏感度、特异度,且优于现存的其他无创性诊断模型（Forns指数、APRI指数、FIB-4评分以及S指数）及单个差异mi RNA。
李金金[4]（2009）在《应用恩替卡韦防治慢性乙型肝炎患者肝纤维化临床研究》文中认为目的:观察慢性乙型肝炎患者应用恩替卡韦治疗后肝纤维化指标变化。方法:入选2007-2008年来我院就诊的慢性乙型肝炎患者30例,给予恩替卡韦0.5mg/d,观察治疗前及治疗后4、12、24 wk血清肝纤维化指标即透明质酸,层粘连蛋白,前胶原蛋白Ⅲ,胶原蛋白Ⅳ;同时检测HBVDNA和ALT。结果:1.治疗后4、12、24 wk HBVDNA分别为3.29±2.1log10拷贝/ml、1.60±2.0log10拷贝/ml、0.9±1.70log10拷贝/ml与治疗前6.68±1.02log10拷贝/ml相比明显下降（F=47.79,P＜0.05）,同时随着时间延长,HBVDNA逐渐下降,ALT复常率逐渐增加。2.治疗后4、12、24wk各随诊点的HBeAg（+）和HBeAg（-）患者ALT复常率分别为16.67%、16.67%;61.11%、41.67%;94.44%、75.00%;HBVDNA阴转率分别为22.22%、33.33%;61.11%、58.33%;72.22%、75.00%,均无统计学差异。3.18例HBeAg（+）患者中3例发生血清学转换。4.血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ水平治疗后较治疗前下降,LN、HA于12、24 wk下降明显（F=2.73,2.79,P＜0.05）,CⅣ于治疗后24 wk下降明显（F=3.03,P＜0.05）,而PCⅢ在观察期间虽然下降,但无统计学差异。5.治疗期间无不良反应发生。结论:1.恩替卡韦对HBeAg（+）患者和HBeAg（-）患者均能有效抑制病毒复制,改善肝功能,两者疗效相仿。2.慢性乙型肝炎患者服用恩替卡韦后,能降低血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ水平,减轻肝纤维化。
朱洪,肖曙峰,李晗宇,李永智,田大广,张捷[5]（2009）在《肝移植术后乙型肝炎患者再感染和复发的预防》文中研究说明目的探讨乙型肝炎相关疾病患者行肝移植术后乙肝再感染和复发的预防措施.方法选择符合条件的37例病例,术前开始口服拉米夫定,术中应用乙肝免疫球蛋白,术后联合应用拉米夫定和乙肝免疫球蛋白,观察术后1a内乙肝再感染和复发的情况.结果术后1a内乙肝再感染率为16.2%,乙肝复发率为5.4%.结论小剂量乙肝免疫球蛋白与拉米夫定联合应用可有效地预防肝移植术后乙型肝炎的再感染和复发.
刘涛[6]（2008）在《琐琐葡萄抗乙肝病毒作用及其机制研究》文中研究说明慢性病毒性肝炎是常见的严重危害人类健康的传染性疾病,全球60亿人口中,约20亿人曾感染乙型肝炎病毒（HBV）,其中3.54亿人为慢性HBV感染者,约占全球人口的6%。慢性乙型肝炎患者或病毒携带者是发展为肝硬化和肝细胞癌的危险因素,15%25%的感染者或携带者最终将死于与乙肝病毒感染相关的疾病。据WHO报告,全球每年约有100万人死于与乙肝病毒感染相关的肝病,占疾病死因的第九位,其中75%分布在亚太地区。我国是HBV感染的高流行区,病毒携带者约达1.3亿,HBV平均携带率为10%,部分地区如广东、湖北达到15%以上,其中慢性乙型肝炎现症患者约有3000万之众,且每年新增约200万。据一项疾病经济学调查表明,我国因慢性乙型肝炎及其相关疾病（肝硬化、肝癌等）每年造成的直接经济损失高达1122.8亿元人民币。病毒性肝炎、肝硬化不仅严重危害人民的健康,而且给国家带来了严重的社会经济负担。慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂,涉及到病毒复制、炎症介质释放、免疫功能紊乱及自由基损伤等多个环节,其中病毒持续复制和机体免疫清除是慢性乙型肝炎发病的两个基本要素,而HBV在体内持续复制是其迁延难愈的主要原因。因此,国内外对慢性乙型肝炎的治疗也采取了抗病毒、免疫调节、抗炎、改善肝功能和抗肝纤维化等综合措施,其中抗病毒治疗是关键。目前,使用干扰素、拉米夫定等药物进行临床治疗,通过抗病毒和调节机体免疫功能等作用,可诱导疾病缓解,阻止肝硬化进程,防止出现肝衰竭和/或肝细胞癌等严重后果,取得了良好的临床效果,但也存在价格昂贵,停药后反跳和长期服用易出现点突变,产生耐药性等局限性,使乙肝病毒感染始终是困扰人们的巨大难题。因而,寻找新型、价廉、有效的治疗乙型肝炎的药物一直是人们不懈追求的目标。国内在应用中草药辩证施治或单方治疗慢性乙型肝炎方面已有长期的历史,其临床应用日趋广泛,而对其发挥药理作用的物质基础、作用机制、应用范围和疗效等方面的研究工作也在不断深入。琐琐葡萄（Vitis vinifera L.）为葡萄科（Vitaceae）葡萄属植物山葡萄,属无核红葡萄品系,木质藤本,主要分布在东亚,我国主产于新疆吐鲁番、和田、鄯善等地,是医药文献如《神农本草经》、《本草纲目拾遗》、《维吾尔药志》等所记载的药用葡萄品种之一。其果实,味甜微酸、气微、无毒,可内服、煎汤、捣汁或浸酒,有补气血,强筋骨,利小便之功效,主治气血虚弱,肺虚咳嗽,心悸盗汗,风湿痹痛等,传统医学常用作补气药,有解表透疹、补五脏、退黄等功效;维吾尔医用于治疗脾胃不和、头晕腰酸、神志不安等,民间用于小儿麻疹、肝炎等症,具有良好的临床效果。但是,目前有关对琐琐葡萄系统的植物化学、药理作用及作用机制的研究报道较少。为了揭示维药琐琐葡萄抗病毒作用的物质基础及其可能的作用机制,为维吾尔医药用琐琐葡萄治疗肝炎等病毒性疾病提供科学依据,促进维吾尔医药的理论发展;同时,也为了充分利用新疆丰富的葡萄资源,变资源优势为经济优势,研制开发安全、有效、价廉的免疫调节制剂或抗病毒民族新药提供新思路,促进地区经济和社会的发展,本课题围绕维药琐琐葡萄的化学成分、抗病毒作用、免疫调节作用及其作用机制开展了系列研究。1、琐琐葡萄化学成分的研究目的:分析琐琐葡萄的化学成分,鉴定其结构,测定其含量,初步探讨琐琐葡萄多糖的还原能力及清除自由基能力。方法:采用乙醇提取,硅胶柱层析等方法分离琐琐葡萄脂溶性部位;采用聚酰胺等柱层析方法分离琐琐葡萄水溶性部位,采用1H-NMR、12C-NMR和MS等现代光谱技术进行结构鉴定;采用热水提取、乙醇沉淀、Sevage法除蛋白等方法提取琐琐葡萄多糖（VTP）,并采用苯酚-硫酸法测定其含量,比较不同浓度VTP（200、400、600、800、1000μg/ml）和抗坏血酸VC（50、100、200、400、600、800、1000μg/ml）的还原能力以及不同浓度VTP和VC（均为40、80、160、320、600、800μg/ml）清除DPPH·的能力。结果:从琐琐葡萄脂溶性部位中提取分离得到琐琐葡萄总三萜（VTT）,并纯化得到齐墩果酸（OA,Ⅰ）,采用HPLC测定OA在VTT中的平均含量为65.52%;从琐琐葡萄水溶性部位中提取分离得到琐琐葡萄总黄酮（VTF）,并从中分离得到异槲皮苷（Ⅱ）、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖醛酸钠盐（Ⅲ）、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖醛酸乙酯苷（Ⅳ）、没食子酸（Ⅴ）、单咖啡酰酒石酸（Ⅵ）等五个化合物,化合物ⅡⅥ为首次从该植物中分离得到,其中化合物Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ为首次从该属植物中分离得到;建立了VTP的提取及纯化方法,采用苯酚-硫酸法测定琐琐葡萄中多糖的含量为8.19%,经体外试验研究结果显示VTP的还原能力及清除DPPH·的能力随其浓度的增加而增大,在800μg/mL时,DPPH·清除率达到90%以上,接近VC的清除率,提示VTP具有较好的抗氧化能力。结论:通过琐琐葡萄系统的植物化学研究及结构鉴定,结合本课题组前期研究结果证实,该植物在民间药用治疗疾病的物质基础至少包括三萜、黄酮和多糖三大类化合物,其中,琐琐葡萄多糖含量较高,并具有较好的抗氧化能力,显示出良好的市场开发前景。2、琐琐葡萄体外抑制HBV的实验研究目的:研究琐琐葡萄提取物VTT、VTP和VTF的体外抗HBV作用及其联合作用。方法:通过VTT、VTP和VTF作用于体外培养的Hep G 2.2.15细胞,观察和比较VTT、VTP和VTF对HepG 2.2.15细胞分泌HBsAg、HBeAg和HBV DNA的影响及药物的细胞毒性;采用正交试验设计,观察VTT、VTP和VTF对体外培养的Hep G 2.2.15细胞分泌HBeAg的影响。结果:VTT、VTP、VTF及三者共同作用于Hep G 2.2.15细胞8天后,对细胞的半数毒性浓度TC50分别为160.61、1412.85、284.91和244.77μg/ml;VTT、VTP、VTF对HepG 2.2.15细胞分泌HBsAg的半数有效浓度（IC50）依次为62.54、112.69、327.56μg/ml,其治疗指数（TI）依次为2.57、12.54和0.87;对HepG 2.2.15细胞分泌HBeAg的IC50依次为89.28、204.46、215.34μg/ml,其TI依次为1.80、6.91和1.32;而对HepG 2.2.15细胞分泌HBV DNA的抑制作用,则表现为随着VTT、VTP和VTF浓度的增大,抑制作用逐渐增强;正交实验设计结果显示,VTT、VTP和VTF抑制Hep G 2.2.15细胞分泌HBeAg具有显着的交互作用,抑制强度依次为A×B×C>B×C>B>C,药物最佳组合为A2B1C1,即VTT 25μg/ml、VTP 50μg/ml和VTF 50μg/ml共同干预时,对Hep G 2.2.15细胞分泌HBeAg的抑制效果最佳。结论:通过体外抗病毒筛选研究初步证实,琐琐葡萄提取物VTT、VTP、VTF具有一定的体外抗HBV作用,其发挥抗病毒作用的物质至少包含VTT、VTP和VTF,这些活性部位既可单独作用也可联合作用发挥抗病毒效果。3、琐琐葡萄体内抗鸭乙肝病毒作用的研究目的:研究琐琐葡萄提取物抗鸭乙型肝炎病毒（DHBV）的作用。方法:采用荧光定量PCR法筛选先天感染DHBV的雏鸭为动物模型,共30只,根据DHBV DNA含量进行分层,随机分为病毒对照组、阳性对照药物拉米夫定组、琐琐葡萄提取物低、中、高剂量组,共5组,每组6只。除病毒对照组给予生理盐水外,其余各组均按设定剂量灌胃给药,给药体积为0.8 ml/只,一天1次,连续10天,斑点杂交法观察用药前（T0）、用药后（T5、T10）及停药后（P5）血清中DHBV DNA表达的变化。结果:琐琐葡萄提取物中剂量组在用药第10天（T10）,血清中DHBV DNA均较给药前（T0）明显下降,停药5 d后（P5）有反跳的趋势,但反跳强度不大;低、高剂量组在给药期间未表现出明显抑制DHBV DNA的作用。结论:琐琐葡萄提取物具有一定的抑制DHBV DNA作用,与体外抗病毒试验结果基本一致,显示出较好的临床应用前景。4、琐琐葡萄对大鼠原代肝细胞免疫损伤保护作用的研究目的:观察琐琐葡萄提取物VOA、VTT、VTP和VTF在体外对大鼠原代肝细胞免疫性损伤的保护作用,为整体动物实验研究筛选受试物。方法:SD雄性大鼠6只,随机分为正常组与模型组,模型组采用卡介苗（BCG）整体致敏,脂多糖（LPS）离体攻击法建立大鼠原代肝细胞免疫损伤模型;采用MTT法分别测定VOA、VTT、VTP、VTF及阳性对照药物肝立欣（Grz）和联苯双酯（DDB）的细胞毒型;活性筛选试验中,模型组肝细胞分别加入DMEM培养液配制的二甲基亚砜溶液（DMSO）200μg/ml,DDB溶液5、10、20μg/ml, Grz溶液5、10、20μg/ml及VOA、VTT、VTP或VTF溶液5、20、80μg/ml,测定并比较不同培养时间（3、6、12、24 h）各组肝细胞培养上清液中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）的活性和一氧化氮（NO）的含量。结果:细胞毒性试验结果显示,VOA、VTT、VTP、VTF、Grz和DDB的半数毒性浓度TC50分别为408.53、348.57、676.04、334.33、513.66和458.44μg/ml;细胞活性试验结果显示,正常大鼠肝细胞上清ALT、AST和NO基本未见改变,BCG+LPS损伤后大鼠肝细胞培养上清液中ALT、AST和NO在6、12和24 h较正常大鼠肝细胞明显升高（P<0.01）,而从琐琐葡萄中提取的VOA、VTT、VTP或VTF（5,20,80μg/ml）,在6、12和24 h均可不同程度地使升高的ALT、AST和NO明显下降（P<0.01）,尤其是VTP和VTF的降酶效果呈现一定的剂量依赖关系,与阳性对照药物DDB和Grz作用相似。结论:琐琐葡萄提取物VOA、VTT、VTP和VTF在体外对大鼠免疫性肝损伤具有明显的保护作用。5、琐琐葡萄对小鼠免疫性肝损伤的保护作用及作用机制研究目的:研究琐琐葡萄提取物VTT、VTP和VTF对小鼠免疫性肝损伤的保护作用,并对其作用机制进行初步探讨,为阐明维医药用琐琐葡萄治疗肝炎等病提供理论依据,也为充分利用新疆丰富的葡萄资源优势,开发出安全、价廉、有效的抗病毒免疫调节制剂或保肝民族新药提供实验依据。方法:昆明种雄性小鼠144只,随机分为正常对照组、免疫性肝损伤模型组（BCG+LPS组）、DDB阳性对照组（200 mg/kg）以及VTT、VTP和VTF低、中、高剂量组（50、150、300 mg/kg）共12组,测定并比较各组小鼠肝脏、脾脏系数,采用连续监测法或比色法测定并比较各组小鼠肝组织匀浆中ALT、AST和超氧化物歧化酶（SOD）的活性以及丙二醛（MDA）和NO的含量,采用流式细胞仪测定各组小鼠外周血中CD4+/CD8+细胞亚群的比例,采用酶链免疫吸附法（ELISA）测定小鼠血清中干扰素-γ（IFN-γ）、白介素-10（IL-10）、白介素-2（IL-2）和白介素-4（IL-4）细胞因子的变化,采用免疫组化法观察细胞凋亡基因Bax和Bcl-2在小鼠肝组织中表达的变化,并采用HE染色,观察各组小鼠肝脏病理组织学变化。结果:（1）VTT、VTP和VTF均可不同程度地抵抗免疫性损伤所致小鼠肝脏和脾脏的肿大,有效恢复肝组织ALT和AST活性,升高免疫性肝损伤小鼠肝组织中SOD活性、减少MDA和NO的生成,尤其是VTF升高小鼠肝组织SOD活性具有显着的剂量依赖关系,而降低NO生成作用在各受试物中都显示一定的浓度依赖关系;（2）VTT、VTP和VTF未引起小鼠外周血CD4+、CD8+细胞数量的变化,但各受试物的高剂量组均可不同程度的显着降低IFN-γ的分泌,促进IL-10的分泌,同时也呈现出降低IL-2分泌,促进IL-4分泌的趋势,且VTT和VTF各剂量组间促进IL-10的分泌呈现一定的剂量反应关系,VTT、VTP和VTF可在一定程度上调节Th1和Th2型细胞因子分泌,恢复Th1/Th2细胞的平衡;（3）VTT、VTP和VTF均能不同程度的抑制肝损伤小鼠肝组织中Bax的表达,并促进Bcl-2的表达,恢复凋亡基因Bax和凋亡抑制基因Bcl-2的表达平衡,且VTP各剂量组间对Bax和Bcl-2表达的调节均具有一定的剂量反应关系,而VTF各剂量组间对促进Bcl-2的表达具有一定的剂量反应关系;（4）小鼠肝脏病理组织学检查结果显示,VTT、VTP和VTF均可在一定程度上改善肝组织病理损伤,恢复肝脏功能,与生化检查结果相一致。结论:VTT、VTP和VTF对小鼠免疫性肝损伤具有一定的保护作用,其作用机制可能与提高机体抗氧化物酶活性,有效清除自由基,降低脂质过氧化产物生成,保护肝细胞膜的完整性,改善肝细胞功能,调节Th1和Th2型细胞因子分泌,恢复Th1/Th2细胞的平衡及调节细胞凋亡基因的表达等有关。综合琐琐葡萄植物化学分析、抗病毒作用、免疫调节作用及机制研究结果初步证实,琐琐葡萄发挥抗病毒作用和免疫调节作用的物质基础至少包含三萜、黄酮和多糖三大类化合物;而抑制HBV HBsAg、HBeAg分泌和HBV DNA合成及提高机体抗氧化物酶活性,有效清除自由基,降低脂质过氧化产物生成,保护肝细胞膜的完整性,改善肝细胞功能,调节机体免疫功能紊乱、抑制肝细胞过度凋亡的综合作用,可能是琐琐葡萄提取物VTT、VTP和VTF发挥抗病毒和免疫调节的药理学作用机制。这为阐明VTT、VTP和VTF与琐琐葡萄抗病毒、免疫调节作用的关系及其可能的作用机制提供了实验依据,也为维吾尔医药用琐琐葡萄治疗乙型肝炎等病毒性疾病提供了科学依据,将促进维吾尔医药的理论发展,为充分利用新疆丰富的葡萄资源,变资源优势为经济优势,进一步研制开发安全、有效、价廉的免疫调节制剂或抗病毒民族新药提供了新的思路,促进地区经济和社会的发展。
黄河清[7]（2008）在《阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效预测因素分析》文中认为[研究目的]:观察阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效,观察不同基线ALT、HBV DNA水平的患者治疗后血清生化学与病毒学应答情况,观察治疗24周后的CD4+/CD8+的变化与治疗应答的关系,并初步探讨临床实用的疗效预测指标。[研究方法]:本研究收集了90例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎病人,其中基线ALT＜2×ULN者18例,2-5×ULN者35例,5-10×ULN者37例;基线HBV DNA105-107copies/ml者51例,≥107copies/ml者39例;均给予阿德福韦酯初次单一治疗,疗程48周。不同基线ALT、HBV DNA组,分别在基线、治疗后12周、24周、48周观察肝功能、肾功能、乙肝三系、HBV DNA、BCA、尿常规等的变化;并在基线、治疗24周、48周分别观察CD4+/CD8+的变化与应答的关系及观察应答组与非应答组的年龄、性别差异情况;同时设定疗效评估指标:血清HBV DNA的变化包括:HBV DNA有效抑制(和基线相比,下降≥2 log10copies/ml),HBV DNA阴转（＜1×103 copies/ml）;ALT复常率;HBeAg转阴率,HBeAg血清转换率。综合评估指标:完全应答:HBV DNA转阴,HBeAg血清转换,ALT复常;部分应答:血清HBV DNA阴转或下降≥2 log10copies/ml,HBeAg血清未转换;无应答:未达到上述标准。[研究结果]用阿德福韦酯治疗至48周时,共有64例ALT恢复正常,复常率达71.1%,HBV DNA阴转率为50.0%,血清HBeAg的阴转率为31.1%,血清转换率为12.2%。其中基线ALT不同水平的应答情况:ALT＜2×ULN组、2-5×ULN组、5-10×ULN组48周ALT复常率分别为38.9%、68.6%、89.2%,而且＜2×ULN组与2-5×ULN组比较、2-5×ULN组与5-10×ULN组比较,48周ALT复常率有显着性差异（P＜0.05）,且以5-10×ULN组的ALT复常率最高。基线ALT＜2×ULN组、2-5×ULN组、5-10×ULN组48周HBV DNA阴转率分别为11.1%、45.7%、73.0%;而且＜2×ULN组与2-5×ULN组比较、2-5×ULN组与5-10×ULN组比较,48周HBV DNA阴转率有显着性差异（P＜0.05）,且以5-10×ULN组的HBV DNA阴转率最高。基线ALT＜2×ULN组、2-5×ULN组、5-10×ULN组48周的HBeAg阴转率分别为5.5%、28.6%、45.9%;ALT＜2×ULN组与2-5×ULN组比较、2-5×ULN组与5-10×ULN组比较48周的HBeAg阴转率无差异,而＜2×ULN组与5-10×ULN组比较48周的HBeAg阴转率有显着性差异（P＜0.01）;三组48周血清转换率分别为0%、8.6%、21.6%;5-10×ULN组的血清转换率明显高于基线ALT＜2×ULN组,有显着性差异（P＜0.05）;而基线ALT＜2×ULN组与2-5×ULN组之间、2-5×ULN组与5-10×ULN组两组之间比较均无差异。基线HBV DNA不同水平的应答情况:基线HBV DNA 105-107 copies/ml组与HBV DNA≥107 copies/ml组,两组的48周ALT复常率分别为82.4%、56.4%,有显着性差异;48周HBV DNA阴转率分别为60.8%、35.9%,有显着性差异;血清转换率分别为15.7%、7.7%;两组比较,无差异。观察到在48周时的生化应答、病毒学应答组与各非应答组两组之间的年龄、性别无显着差异。应答组与无应答组在治疗前CD4+/CD8+比例降低,但两者相差不大,在阿德福韦酯治疗过程中,随着治疗时间的延长,CD4+/CD8+比例有升高,应答组治疗24周末时CD4+/CD8+比例为1.46±0.21,非应答组为1.37±0.17,两组均与治疗前相比有升高,但以应答组的CD4+/CD8+比例升高明显,与同期非应答组比较,有显着性差异。综合疗效比较:阿德福韦酯治疗48周时完全应答者11例（12.2%）,部分应答者68例（75.6%）,总应答者79例（87.8%）,无应答者11例（12.2%）。基线ALT 2-5×ULN组、5-10×ULN组两组的应答率高（分别为91.4%、97.3%）,但两者之间无差异,而均与ALT＜2×ULN组（38.9%）比较,有显着性差异;基线HBV DNA 105-107 copies/ml组与HBV DNA≥107copies/ml组的应答率分别为94.1%、79.5%,两组比较有显着性差异。[研究结论]本研究结果表明,阿德福韦酯能有效治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,尤其为基线高ALT、基线低HBV DNA水平、治疗24周时CD4+/CD8+比例升高明显者的慢性乙型肝炎患者对抗病毒治疗反应好,能作为慢性乙肝患者抗病毒疗效的预测因素。阿德福韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎是安全、经济、方便的,如果病例选择合适,不仅能增强疗效,而且能减少耐药的发生。
黄何清[8]（2008）在《阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效预测因素分析》文中指出[研究目的]:观察阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效,观察不同基线ALT、HBV DNA水平的患者治疗后血清生化学与病毒学应答情况,观察治疗24周后的CD4+/CD8+的变化与治疗应答的关系,并初步探讨临床实用的疗效预测指标。[研究方法]:本研究收集了90例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎病人,其中基线ALT＜2×ULN者18例,2-5×ULN者35例,5-10×ULN者37例;基线HBV DNA105-107copies/ml者51例,≥107 copies/ml者39例;均给予阿德福韦酯初次单一治疗,疗程48周。不同基线ALT、HBV DNA组,分别在基线、治疗后12周、24周、48周观察肝功能、肾功能、乙肝三系、HBV DNA、BCA、尿常规等的变化;并在基线、治疗24周、48周分别观察CD4+/CD8+的变化与应答的关系及观察应答组与非应答组的年龄、性别差异情况;同时设定疗效评估指标:血清HBV DNA的变化包括:HBV DNA有效抑制(和基线相比,下降≥2 log10copies/ml),HBV DNA阴转（＜1×103 copies/ml）;ALT复常率;HBeAg转阴率,HBeAg血清转换率。综合评估指标:完全应答:HBV DNA转阴,HBeAg血清转换,ALT复常;部分应答:血清HBV DNA阴转或下降≥2 log10copies/ml,HBeAg血清未转换;无应答:未达到上述标准。[研究结果]用阿德福韦酯治疗至48周时,共有64例ALT恢复正常,复常率达71.1%,HBV DNA阴转率为50.0%,血清HBeAg的阴转率为31.1%,血清转换率为12.2%。其中基线ALT不同水平的应答情况:ALT＜2×ULN组、2-5×ULN组、5-10×ULN组48周ALT复常率分别为38.9%、68.6%、89.2%,而且＜2×ULN组与2-5×ULN组比较、2-5×ULN组与5-10×ULN组比较,48周ALT复常率有显着性差异（P＜0.05）,且以5-10×ULN组的ALT复常率最高。基线ALT＜2×ULN组、2-5×ULN组、5-10×ULN组48周HBV DNA阴转率分别为11.1%、45.7%、73.0%;而且＜2×ULN组与2-5×ULN组比较、2-5×ULN组与5-10×ULN组比较,48周HBV DNA阴转率有显着性差异（P＜0.05）,且以5-10×ULN组的HBV DNA阴转率最高。基线ALT＜2×ULN组、2-5×ULN组、5-10×ULN组48周的HBeAg阴转率分别为5.5%、28.6%、45.9%;ALT＜2×ULN组与2-5×ULN组比较、2-5×ULN组与5-10×ULN组比较48周的HBeAg阴转率无差异,而＜2×ULN组与5-10×ULN组比较48周的HBeAg阴转率有显着性差异（P＜0.01）;三组48周血清转换率分别为0%、8.6%、21.6%;5-10×ULN组的血清转换率明显高于基线ALT＜2×ULN组,有显着性差异（P＜0.05）;而基线ALT＜2×ULN组与2-5×ULN组之间、2-5×ULN组与5-10×ULN组两组之间比较均无差异。基线HBV DNA不同水平的应答情况:基线HBV DNA 105—107 copies/ml组与HBV DNA≥107 copies/ml组,两组的48周ALT复常率分别为82.4%、56.4%,有显着性差异;48周HBV DNA阴转率分别为60.8%、35.9%,有显着性差异;血清转换率分别为15.7%、7.7%;两组比较,无差异。观察到在48周时的生化应答、病毒学应答组与各非应答组两组之间的年龄、性别无显着差异。应答组与无应答组在治疗前CD4+/CD8+比例降低,但两者相差不大,在阿德福韦酯治疗过程中,随着治疗时间的延长,CD4+/CD8+比例有升高,应答组治疗24周末时CD4+/CD8+比例为1.46±0.21,非应答组为1.37±0.17,两组均与治疗前相比有升高,但以应答组的CD4+/CD8+比例升高明显,与同期非应答组比较,有显着性差异。综合疗效比较:阿德福韦酯治疗48周时完全应答者11例（12.2%）,部分应答者68例（75.6%）,总应答者79例（87.8%）,无应答者11例（12.2%）。基线ALT 2-5×ULN组、5-10×ULN组两组的应答率高（分别为91.4%、97.3%）,但两者之间无差异,而均与ALT＜2×ULN组（38.9%）比较,有显着性差异;基线HBV DNA 105—107 copies/ml组与HBV DNA≥107copies/ml组的应答率分别为94.1%、79.5%,两组比较有显着性差异。[研究结论]本研究结果表明,阿德福韦酯能有效治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,尤其为基线高ALT、基线低HBV DNA水平、治疗24周时CD4+/CD8+比例升高明显者的慢性乙型肝炎患者对抗病毒治疗反应好,能作为慢性乙肝患者抗病毒疗效的预测因素。阿德福韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎是安全、经济、方便的,如果病例选择合适,不仅能增强疗效,而且能减少耐药的发生。
郑临[9]（2007）在《阿德褔韦酯治疗慢性乙型肝炎患者的疗效及病毒变异的研究》文中认为[研究目的]：观察阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效，观察阿德福韦酯单用和联合拉米夫定治疗耐拉米夫定的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效；并探讨经上述治疗48周后无应答的患者耐阿德福韦酯病毒变异出现的情况。[研究方法]：本研究收集了90例HBeAg阳性的慢性乙肝病人，其中甲组30例未曾使用任何抗病毒药物，为阿德福韦酯初次治疗，疗程48周；乙组和丙组各30例均曾使用过拉米夫定并出现了YMDD变异，乙组30例给以阿德福韦酯联合拉米夫定治疗，共48周；丙组30例前12周采用阿德福韦酯联合拉米夫定治疗，后36周改用阿德福韦酯单独治疗；在基线、治疗后12周、24周、36周和48周分别观察肝功能、肾功能、乙肝三系、HBV DNA、血常规、尿常规等的变化，对无应答的患者在48周时用测序法测定阿德福韦酯耐药位点的变异。同时设定主要疗效评估指标为血清HBVDNA的变化，包括：与基线比较，血清HBV DNA下降的对数值（中位数）；HBV DNA有效抑制(和基线相比，下降≥2log10拷贝／ml)；HBVDNA转阴（＜5×103拷贝／ml）。次要疗效评估指标包括：ALT复常率；HBeAg转阴率，HBeAg血清转换率。综合评估指标：（1）完全应答：HBVDNA阴性，HBeAg血清转换，ALT复常；（2）部分应答：血清HBVDNA转阴或下降≥2log10拷贝／ml，；（3）无应答：未达到上述标准。[研究结果]用阿德福韦酯治疗至48周时甲组患者共有23例ALT恢复正常，复常率达76.67％，乙组共有24例患者ALT恢复正常，复常率为80.0％，而丙组则只有18例患者血清ALT恢复正常，复常率为50.0％，甲、乙两组ALT复常率比较P＞0.05，无显着性差异，而甲、乙两组分别与丙组比较均有显着性差异P＜0.05；甲、乙两组的HBV DNA阴转率明显较丙组高，到48周时，甲组有16例HBV DNA阴转，阴转率为53.33％，乙组有17例HBV DNA阴转，阴转率为56.67％，而丙组只9例HBV DNA转阴，阴转率为30％，经统计学分析甲、乙两组HBV DNA阴转率相当，无显着性差异，而分别与丙组比较P＜0.05，均有显着性差异；我们还同时观察了三组治疗后HBV DNA中位数水平的变化，治疗后48周时甲组患者血清HBV DNA中位数水平下降了4.23±2.3、乙组患者HBV DNA中位数水平下降了4.33±1.1、而丙组只下降了2.86±0.9，经统计学分析甲组和乙组比较无显着性差异P＞0.05，而甲、乙两组分别与丙组比较P＜0.05，都有显着性差异；甲组患者经阿德福韦酯治疗后48周时有11例患者血清HBeAg阴转，转阴率为36.67％，并有5例发生HBeAg／抗-HBe血清学转换；乙组患者联合治疗至48周时有10例HBeAg阴转，阴转率为33.33％，其中有5例发生HBeAg／抗-HBe血清转换，而丙组在治疗后48周，只有5例患者血清HBeAg阴转，阴转率为16.67％，发生血清转换只2例。甲、乙两组比较，血清HBeAg阴转率及HBeAg／抗-HBe血清学转换率无显着性差异P＞0.05，而分别与丙组比较时血清HBeAg阴转率有显着性差异P＜0.05，而HBeAg／抗-HBe血清学转换率无显着性差异P＞0.05；三组患者治疗48周时的综合疗效分析结果显示，甲组有5例达到了完全应答，并有25例取得了部分应答，乙组亦有5例达到完全应答，21例达到部分应答，而丙组只有2例达到完全应答，15例为部分应答，甲、乙两组完全应答率和部分应答率均相当，经统计学分析P＞0.05，无显着性差异，而甲、乙两组分别与丙组比较，部分应答率均有显着性差异P＜0.05，完全应答率虽略高，但无显着性差异P＞0.05。我们还在治疗结束时对各组无应答的患者进行HBV-DNA的P基因测序，发现丙组有2例出现rtAl81T耐阿德福韦突变，甲、乙两组均未发现耐阿德福韦突变株。[研究结论]1．阿德福韦酯对HBV野生株有较好的疗效；2．对耐拉米夫定变异株，单用阿德福韦酯治疗的疗效不及阿德福韦酯和拉米夫定联用，且单用易出现耐阿德福韦变异，治疗48周时变异的发生率为6.67％；3．三组口服抗病毒治疗48周后HBeAg血清转换率及完全应答率均较低，可见短期的抗病毒治疗很难能实现停药目标。
刘金霞[10]（2005）在《阿德福韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床研究》文中进行了进一步梳理背景与目的:全世界乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性者约3.5亿,主要分布于亚洲、非洲和拉丁美洲地区。我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发区,根据1992年全国病毒性肝炎血清流行病学调查,人群中HBsAg阳性率达9.75%,约1.2亿人,其中慢性乙型肝炎患者约3000～4000万人。阿德福韦（Adefovir Dipivoxil）是腺嘌呤核苷类似物,国外研究显示,对HBV DNA复制有强力抑制作用,故美国FDA于2002年9月批准了该药用于慢性乙肝的抗病毒治疗。本研究的目的是评价阿德福韦治疗中国HBeAg阳性慢性乙肝的疗效及安全性,为即将上市的抗病毒新药阿德福韦在慢乙肝病人中的应用提供参考。 材料和方法:选择48例HBeAg阳性的肝功能处于代偿期慢性乙型肝炎病人,按3:1的比例以随机双盲的原则分为治疗组（A）和对照组（B）。A组给予阿德福韦10mg/日口服,B组给予安慰剂每日1次口服共12周;在12周治疗结束后所有病人均接受阿德福韦10mg每天一次治疗至40周;此后再按随机双盲的原则将A组按2:1的比例分为治疗组（A1）和对照组（A2）,分别给与阿德福韦10mg/d和安慰剂口服,B组病人继续服用阿德福韦10mg/d至52周;52周治疗结束后所有病人均接受开放的阿德福韦10mg/d治疗至104周。主要疗效判断指标:ALT、HBVDNA定量及HBeAg定量。 结果:12周双盲期结束时,治疗组ALT由基线时的226.69±185.63U/L降至62.08±37.85U/L（P=0.00）;HBVDNA平均下降3.77±1.04log10（P=0.00）:HBeAg定量由基线时的701.08±419.02S/CO降至287.69±422.89S/CO,但无统计学意义（P=0.60）;而安慰剂组上述指标与基线时相比无明显变化。全部病例服用阿德福韦40周后（治疗组至40周,安慰剂组至52周）,28例（58.33%）病人ALT复常,12例（25%）病人ALT降至2倍ULN以下;13例（27.08%）病
二、拉米夫定在肝脏移植患者乙肝病毒再感染预防与治疗中的应用——第36届欧洲肝病年会巡礼（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、拉米夫定在肝脏移植患者乙肝病毒再感染预防与治疗中的应用——第36届欧洲肝病年会巡礼（论文提纲范文）
（1）替诺福韦酯治疗中国耐药慢性乙型肝炎患者的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 材料和方法 |
| 1 诊断标准 |
| 2 病例纳入标准 |
| 3 病例排除标准 |
| 4 病例剔除和退出标准 |
| 5 方案设计 |
| 6 检测方法 |
| 7 安全性评价 |
| 8 质量控制 |
| 9 统计学分析 |
| 结果 |
| 1 纳入患者一般情况 |
| 2 患者HBVDNA定量水平在试验不同时间点的变化情况 |
| 3 患者HBVDNA下降幅度在试验不同时间点的情况 |
| 4 患者HBVDNA应答率在试验前后的情况 |
| 5 HBeAg阳性患者HBVDNA应答率经时改变情况 |
| 6 HBeAg阴性患者HBVDNA应答率经时改变情况 |
| 7 HBeAg转阴率经时改变情况 |
| 8 ALT复常率经时改变情况 |
| 9 总胆红素 |
| 10 B超 |
| 11 安全性评价 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 缩略词表 |
| 致谢 |
（2）经peg-干扰素联合利巴韦林治疗获得持续病毒学应答的慢性丙肝患者十年随访结果及其预测因素分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 经peg-干扰素联合利巴韦林治疗获得持续病毒学应答的慢性丙肝患者的十年随访结果分析 |
| 1 前言 |
| 1.1 慢性丙肝的流行病学及其危害 |
| 1.2 慢性丙肝抗病毒治疗的意义 |
| 1.3 慢性丙肝患者的肝脏相关临床表现 |
| 1.4 持续病毒学应答降低肝外疾病发病率 |
| 1.5 持续病毒学应答促进肝纤维化与肝硬化的逆转 |
| 1.6 持续病毒学应答减少肝脏相关疾病发病率 |
| 1.7 持续病毒学应答延长慢性丙肝患者的总生存期 |
| 1.8 对持续病毒学应答研究的现状和不足 |
| 2 资料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.1.1 入组标准 |
| 2.1.2 排除标准 |
| 2.2 治疗方案 |
| 2.3 干扰素减量、停药及处理原则 |
| 2.3.1 干扰素减量原则 |
| 2.3.2 干扰素减量处理原则 |
| 2.3.3 干扰素停药原则 |
| 2.3.4 干扰素停药处理原则 |
| 2.3.4.1 干扰素暂停用药处理原则 |
| 2.3.4.2 干扰素永久停药处理原则 |
| 2.4 利巴韦林减量、停药及处理原则 |
| 2.4.1 利巴韦林减量原则 |
| 2.4.2 利巴韦林减量处理原则 |
| 2.4.3 利巴韦林停药原则 |
| 2.4.4 利巴韦林停药处理原则 |
| 2.5 合并用药 |
| 2.6 随访流程 |
| 2.7 主要仪器和试剂 |
| 2.7.1 主要仪器 |
| 2.7.2 主要试剂及配制 |
| 2.8 组织染色 |
| 2.8.1 Masson三色染色 |
| 2.8.2 Gomori网状纤维染色 |
| 2.8.3 HE染色 |
| 2.9 病理学评估 |
| 2.10 HCV基因型检测 |
| 2.11 几个定义 |
| 2.12 统计学分析 |
| 2.13 伦理 |
| 3 结果 |
| 3.1 患者的基线特征 |
| 3.2 临床与生化结果 |
| 3.3 病毒学结果 |
| 3.4 肝组织活检结果 |
| 4 讨论 |
| 5 参考文献 |
| 第二部分 获得持续病毒学应答的慢性丙肝患者病毒复发的危险因素分析 |
| 1 前言 |
| 2 研究对象和方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 治疗方案 |
| 2.3 统计学分析 |
| 2.4 几个定义 |
| 2.5 伦理 |
| 3 结果 |
| 3.1 患者的基线特征 |
| 3.2 临床与生化结果 |
| 3.3 肝组织活检结果 |
| 3.4 影响病毒复发的危险因素分析 |
| 4 讨论 |
| 5 参考文献 |
| 缩写 |
| 成果 |
| 致谢 |
（3）血清（血浆）miRNA对慢性乙型肝炎肝纤维化非创伤性诊断价值的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 中英文缩略词 |
| 第一章 慢性乙型肝炎肝纤维化进程中差异表达循环mi RNA的筛选 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 材料与方法 |
| 1.2.1 材料 |
| 1.2.2 方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.4 讨论 |
| 第二章 慢性乙型肝炎肝纤维化相关差异表达mi RNA的验证、诊断模型建立及评估 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 材料 |
| 2.2.2 方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 参考文献 |
| 附录一 |
| 附录二 |
| 致谢 |
（4）应用恩替卡韦防治慢性乙型肝炎患者肝纤维化临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一章 材料和方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 主要试剂及仪器 |
| 1.3 观察指标 |
| 1.4 统计学处理 |
| 第二章 结果 |
| 2.1 治疗前后HBVDNA(log 10拷贝/ml,mean±SD)的变化 |
| 2.2 HBeAg(+)与HBeAg(-)患者治疗期间各随诊时间点ALT复常率、HBVDNA阴转率 |
| 2.3 血清LN、HA、CⅣ、PCⅢ水平的变化 |
| 2.4 血清学改变 |
| 2.5 治疗期间未发现不良反应 |
| 第三章 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述1 |
| 参考文献 |
| 综述2 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究结果 |
| 致谢 |
（5）肝移植术后乙型肝炎患者再感染和复发的预防（论文提纲范文）
| 1 材料与方法 |
| 1.1 临床资料 |
| 1.2 预防方法 |
| 1.2.1 术前用药 |
| 1.2.2 术中用药 |
| 1.2.3 术后用药 |
| 1.3 术后检查 |
| 1.4 统计资料处理 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
（6）琐琐葡萄抗乙肝病毒作用及其机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 琐琐葡萄化学成分的研究 |
| 1 引言 |
| 2 实验与结果 |
| 2.1 仪器与试剂 |
| 2.2 琐琐葡萄有效部位的富集 |
| 2.3 琐琐葡萄有效部位中特征性成分的分离 |
| 2.4 化合物的结构鉴定 |
| 2.5 琐琐葡萄总三萜中齐墩果酸的含量测定 |
| 2.6 琐琐葡萄中多糖的含量测定 |
| 2.7 VTP 还原能力的测定 |
| 2.8 VTP 清除 DPPH 自由基能力的测定 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 5 附图 |
| 第二部分 琐琐葡萄体外抑制 HBV 的实验研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 琐琐葡萄提取物对HepG 2.2.15 细胞的毒性作用 |
| 3.2 琐琐葡萄提取物对HepG 2.2.15 细胞分泌HBsAg 和HBeAg 的影响 |
| 3.3 琐琐葡萄提取物对HBV DNA 的影响 |
| 3.4 琐琐葡萄提取物对HepG 2.2.15 细胞分泌HBeAg 影响的联合作用 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第三部分 琐琐葡萄体内抗鸭乙肝病毒作用的研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.3 统计学处理 |
| 3 结果 |
| 3.1 琐琐葡萄提取物对DHBV DNA 的抑制作用 |
| 3.2 琐琐葡萄提取物对鸭肝脏病理组织学变化的影响 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第四部分 琐琐葡萄对大鼠原代肝细胞免疫损伤保护作用的研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料 |
| 2.1 动物 |
| 2.2 药品与试剂 |
| 2.3 仪器 |
| 3 方法 |
| 3.1 大鼠原代肝细胞的制备 |
| 3.2 肝细胞质量检查 |
| 3.3 细胞毒性试验 |
| 3.4 细胞活性试验 |
| 3.5 指标检测及方法 |
| 3.6 数据处理与统计分析 |
| 4 结果 |
| 4.1 细胞毒性试验结果 |
| 4.2 琐琐葡萄对大鼠原代肝细胞免疫损伤后培养上清液中AST 活性的影响 |
| 4.3 琐琐葡萄对大鼠原代肝细胞免疫损伤后培养上清液中ALT 活性的影响 |
| 4.4 琐琐葡萄对大鼠原代肝细胞免疫损伤后培养上清液中NO 含量的影响 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 第五部分 琐琐葡萄对小鼠免疫性肝损伤的保护作用及作用机制研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 仪器与试剂 |
| 2.2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 琐琐葡萄对免疫性肝损伤小鼠肝脏和脾脏脏器系数的影响 |
| 3.2 琐琐葡萄对免疫性肝损伤小鼠肝组织匀浆中ALT 和AST 活性的影响 |
| 3.3 琐琐葡萄对免疫性肝损伤小鼠肝组织匀浆中SOD 活性及MDA、NO 含量的影响 |
| 3.4 琐琐葡萄对免疫性肝损伤小鼠外周血中CD_4~+和 CD_8~+细胞百分比的影响 |
| 3.5 琐琐葡萄对免疫性肝损伤小鼠血清Th1 和Th2 细胞因子水平的影响 |
| 3.6 琐琐葡萄对免疫性肝损伤小鼠肝组织中Bax 和Bcl-2 表达的影响 |
| 3.7 琐琐葡萄对免疫性肝损伤小鼠肝脏病理组织学变化的影响 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 乙型肝炎抗病毒研究进展（综述） |
| 攻读博士学位期间发表的学术论文 |
| 个人简历 |
| 新疆医科大学博士研究生学位论文导师评阅表 |
（7）阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效预测因素分析（论文提纲范文）
| 一.论文摘要 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 二.论文正文 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 三.综述 |
| 四.在读期间发表文章 |
| 五.致谢 |
（8）阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效预测因素分析（论文提纲范文）
| 一.论文摘要 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 二.论文正文 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 三.综述 |
| 四.在读期间发表文章 |
| 五.致谢 |
（9）阿德褔韦酯治疗慢性乙型肝炎患者的疗效及病毒变异的研究（论文提纲范文）
| 一.论文摘要 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 二.论文正文 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 三.综述 |
| 四.在读期间发表文章 |
| 五.致谢 |
（10）阿德福韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
四、拉米夫定在肝脏移植患者乙肝病毒再感染预防与治疗中的应用——第36届欧洲肝病年会巡礼（论文参考文献）
- [1]替诺福韦酯治疗中国耐药慢性乙型肝炎患者的研究[D]. 田青莲. 青岛大学, 2018(12)
- [2]经peg-干扰素联合利巴韦林治疗获得持续病毒学应答的慢性丙肝患者十年随访结果及其预测因素分析[D]. 王晓东. 南方医科大学, 2017(11)
- [3]血清（血浆）miRNA对慢性乙型肝炎肝纤维化非创伤性诊断价值的临床研究[D]. 张清清. 上海交通大学, 2015(03)
- [4]应用恩替卡韦防治慢性乙型肝炎患者肝纤维化临床研究[D]. 李金金. 青岛大学, 2009(11)
- [5]肝移植术后乙型肝炎患者再感染和复发的预防[J]. 朱洪,肖曙峰,李晗宇,李永智,田大广,张捷. 昆明医学院学报, 2009(05)
- [6]琐琐葡萄抗乙肝病毒作用及其机制研究[D]. 刘涛. 新疆医科大学, 2008(01)
- [7]阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效预测因素分析[D]. 黄河清. 浙江大学, 2008(09)
- [8]阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效预测因素分析[D]. 黄何清. 浙江大学, 2008(09)
- [9]阿德褔韦酯治疗慢性乙型肝炎患者的疗效及病毒变异的研究[D]. 郑临. 浙江大学, 2007(02)
- [10]阿德福韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床研究[D]. 刘金霞. 山东大学, 2005(08)
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