一、计算机模拟寻找阿尔茨海默病的线索（论文文献综述）
弓烨弘[1]（2021）在《色氨酸及代谢物抑制β-淀粉样蛋白聚集的分子动力学研究 ——对运动延缓阿尔茨海默病的机理初探》文中研究表明研究目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）,是众多神经退行性疾病中影响人数最多的一种,脑内β-淀粉样蛋白（β-Amyloid,Aβ）聚集引发的神经毒性被证实是导致AD的关键因素。虽然研究者们长期致力于Aβ聚集及其抑制的研究,但至今仍未开发出有效的治疗药物,目前迫切需要寻找无毒副作用且不受限于血脑屏障的治疗手段和方法。运动能够促进脂肪动员,诱导人体必需氨基酸色氨酸（Tryptophan,Trp）高效跨过血脑屏障,在增强脑内色氨酸水平的同时也增强了其代谢物——人体的重要神经递质血清素（Serotonin,Ser）及激素褪黑素（Melatonin,Mel）的合成。实验研究发现,色氨酸能够对Aβ的聚集过程产生抑制,破坏成熟的Aβ纤维,降低Aβ纤维的神经毒性,并且血清素和褪黑素同样也被证明能够抑制Aβ的纤维化过程,但目前这些分子发挥抑制作用的具体机理仍不清晰。本研究采用分子动力学模拟、副本交换分子动力学模拟等方法探究色氨酸及其代谢物（血清素和褪黑素）抑制/破坏Aβ低聚体和Aβ原纤维的分子机理,能够对运动影响Aβ纤维化过程提供解释的视角,为阐明运动影响AD病理进程提供一定的理论支持,并为运动干预等药物替代疗法和药物设计提供结构基础和理论借鉴。研究方法:为研究色氨酸及代谢物（血清素和褪黑素）影响Aβ聚集过程的微观机理,本研究采用全原子副本交换分子动力学模拟,研究了色氨酸、血清素和褪黑素对Aβ低聚体聚集的抑制机理,并采用全原子常规分子动力学模拟研究了这些小分子解离Aβ原纤维的机理。本研究中的所有全原子分子动力学模拟均使用GROMACS软件进行,使用GAFF力场处理色氨酸、血清素和褪黑素的相关参数,正式的分子动力学模拟采用AMBER99SB-ILDN力场。此外,本研究所涉及的数据处理与分析同样使用GROMACS进行,与此同时,使用自编脚本与程序和一些第三方程序作为数据分析的补充工具。研究结果:阐明色氨酸及代谢物影响Aβ聚集过程的分子机理,有助于为运动延缓AD病理进程提供解释。本研究综合使用分子动力学和副本交换分子动力学模拟方法,对现有实验难以表征的色氨酸及代谢物抑制Aβ聚集的细节机理进行探究。研究的主要结果如下:（1）色氨酸（Trp）有效抑制了二级结构中β-sheet结构的生成,尤其是在N-端区域2AEF4、中心疏水区域17LVF19和C-端区域34LMVGGVV40,同时Trp也促进了对应区域coil和helix结构的生成。Trp削弱了Aβ42二聚体中氨基酸对之间的相互作用,对链间相互作用的削弱更显着,从溶液可及性表面积、链间接触面积、链间接触数量和链间结合自由能的计算也得到了证实。本研究识别出Aβ42二聚体中Trp的主要结合位点,包括F4、Y10、F19、F20、I31、I32和34LMVGGV39。针对Trp与Aβ42原纤维相互作用的研究结果显示,Trp的加入显着降低了Aβ42原纤维N-端的结构稳定性,并破坏了Aβ42原纤维N-端的β-sheet结构,RMSF计算结果则显示Trp增强了N-端区域的蛋白柔性。Trp能够破坏肽链间的稳定性,减少主链氢键,破坏局部疏水核心HC1的疏水相互作用,并削弱K28和A42形成链内和链间盐桥的稳定性。Trp与Aβ42原纤维的主要结合位点包括F4、H6、Y10、H13、H14和L34。（2）血清素（Ser）能够影响Aβ42二聚体的二级结构,在26SNKGAII32区域抑制beta结构的生成。通过分析氨基酸-氨基酸相互作用、溶液可及性表面积、链间接触面积、接触数量和结合自由能的结果可知,Ser的加入明显影响了Aβ42二聚体整体和局部的链间相互作用。本研究识别出Ser与Aβ42二聚体结合于4FRH6、Y10、13HHQKLVFF20、K28、I31、I32和34LMV36。在Ser与Aβ42原纤维相互作用的分析中发现Ser能够削弱Aβ42原纤维的结构稳定性,并且对N-端和C-端区域产生的影响更为明显。此外,Ser的加入还在很大程度上破坏了K28-A42之间的链内和链间盐桥。从综合接触数量、氢键数量和π-π堆积形式的计算结果可知,Ser能够减弱HC1中的疏水相互作用,破坏N-端的β-sheet结构,削弱了原纤维的结构稳定性。（3）Aβ42原纤维的Cα-RMSD结果显示,血清素（Ser）对Cα-RMSD的提高强于质子化血清素（Protonated serotonin,Serpro）。而回旋半径的计算结果则显示质子化后的Serpro能在一定程度上增大原纤维的回旋半径。针对Ser/Serpro影响链间接触数量和结合能的研究结果显示,Ser和Serpro均能减少接触数量并削弱链间结合能,且Serpro的效果相对较强。有关氨基酸相互作用的分析结果显示,尽管Ser/Serpro均能通过破坏HC1中氨基酸间的疏水相互作用和K28-A42盐桥相互作用,但Ser的破坏效果强于Serpro。本研究识别出芳香相互作用主要驱动了Ser与结合位点F4、H6、Y10、H13、Q15和L34之间的结合,而芳香相互作用、疏水相互作用和静电相互作用共同驱动了Serpro与结合位点D1、F4、R5、H6、D7、Y10、H13、Q15、F20、E22、D23和L34的结合。但尽管Serpro的结合位点更加广泛并与更多芳香氨基酸形成了π-π堆积,但Ser与结合位点之间的结合强度更强且与原纤维N-端形成的π-π堆积形式更加丰富,这使Ser能够在更大程度上破坏Aβ42原纤维的稳定结构,解聚已形成的Aβ42纤维。（4）褪黑素（Mel）在Aβ42二聚体上的结合位点几乎遍布整个序列。Mel削弱了N-端区域和中心疏水区域形成beta结构的几率,抑制Aβ42低聚体进一步纤维化。Mel能够减少Aβ42二聚体中链间氨基酸对和链内氨基酸对的相互接触,尤其对链间相互作用的影响更加显着。针对二聚体溶液可及性表面积、两条肽链间的接触面积和数量以及结合自由能的计算结果也显示,Mel能够削弱相邻肽链的链间相互作用。针对Mel和Aβ42原纤维相互作用的研究结果显示,Mel能够提高Aβ42原纤维的Cα-RMSD,降低原纤维的β-sheet结构含量,削弱Aβ42原纤维的链间稳定性。并同时减少疏水核心中的氨基酸相互接触,破坏K28和A42之间的链间和链内盐桥。此外,本研究还识别出Mel能够广泛结合于Aβ42原纤维的外表面和内表面。（5）色氨酸（Trp）与色氨酸混合血清素（Trp＿Ser）均提高了Aβ42原纤维的Cα-RMSD,但尽管Trp＿Ser在N-端和C-端共同提高了Aβ42原纤维结构的Cα-RMSD,但Trp仍能通过仅对N-端结构Cα-RMSD的影响,在更大程度上破坏Aβ42原纤维的整体稳定性。RMSF、主链氢键和Rg的结果同样显示,Trp在更大程度上使整体蛋白构型由紧凑转为松散。同时,Trp＿Ser对链间相互作用的削弱则强于Trp。对二级结构的分析显示Trp和Trp＿Ser都能够明显降低原纤维N-端形成β-sheet的几率。疏水核心稳定性的分析结果表明,Trp和Trp＿Ser分别更加明显地破坏了原纤维N-端和C-端的稳定结构并且Trp＿Ser在更大程度上破坏了K28-A42盐桥。本研究还识别出Aβ42＿protofibril+Trp和Aβ42＿protofibril+Trp＿Ser体系中,Trp和Trp＿Ser的结合位点十分相似,几乎都位于原纤维的N-端。研究结论:（1）Trp能够抑制Aβ42二聚体β-sheet等有序结构的生成,从而使蛋白构象在Trp的抑制效果下,保持更加无序的二级结构。Trp通过削弱二聚体链间相互作用,破坏Aβ42纤维化的结构基础,以此抑制Aβ42异常纤维化的过程。Trp与Aβ42二聚体N-端的结合主要通过π-π堆积作用和氢键作用,而与C-端的结合则主要通过疏水相互作用。同时,Trp的加入显着降低了Aβ42原纤维的结构稳定性,且最显着的影响发生在Aβ42的N-端区域,Trp与N-端形成了较多的氢键和丰富的π-π堆积,说明Trp可在Aβ42的N-端对Aβ42原纤维产生破坏,进而解聚已形成的纤维并抑制纤维进一步聚集。（2）Ser在26SNKGAII32区域有效抑制了Aβ42二聚体的二级结构中beta结构的生成。并且,Ser在很大程度上削弱了由链间相互作用形成的稳定结构,进而阻止形成稳定的聚集体。静电相互作用、疏水相互作用及苯环相互作用共同驱动,且与N-端带电氨基酸形成的氢键是使Ser更多与N-端结合的主要动力。此外,Ser能够削弱Aβ42原纤维N-端和C-端区域的结构稳定性,破坏N-端的β-sheet结构。研究发现Ser可以依靠氢键和π-π堆积与Aβ42原纤维的N-端结合,使N-端成为解聚已形成的Aβ42纤维的关键区域。（3）Ser能够削弱Aβ42原纤维的稳定性,促进解聚已形成的稳定纤维,而质子化后的Serpro尽管能在一定程度上使蛋白结构变得松散,但对蛋白整体结构的影响不及Ser。Serpro对原纤维的链间稳定性的削弱效果相对强于Ser,表明Serpro主要通过削弱链间稳定性对已形成的Aβ42纤维进行解聚。而Ser在削弱链间作用的基础上,还能通过降低N-端的β-sheet形成几率,破坏Aβ42原纤维N-端的β-sheet结构,进而解聚Aβ42原纤维。此外,Ser与结合位点的结合主要依靠芳香相互作用,而Serpro与结合位点的结合主要依靠芳香相互作用、疏水相互作用和静电相互作用共同驱动,这促使相比于Serpro,Ser能够在更大程度解聚已形成的Aβ42纤维。（4）Mel通过削弱N-端区域和中心疏水区域的beta结构形成几率,并削弱肽链间的相互作用,达到对Aβ42低聚体进一步纤维化的抑制。Mel能够通过π-π堆积与疏水相互作用和Aβ42二聚体的几乎整个序列产生结合,其中疏水相互作用是驱动Mel与C-端结合的重要动力。同时,Mel能够大幅降低Aβ42原纤维N-端区域和C-端区域的结构稳定性,关于结合模式的分析显示,驱动Mel与N-端和C-端结合的主要动力分别是π-π堆积作用和疏水相互作用,并且在这些作用的共同影响下,Mel能够在很大程度上破坏原纤维N-端和C-端的β-sheet结构。（5）Trp和Trp＿Ser分别通过削弱Aβ42原纤维的整体稳定性和链间相互作用破坏原纤维稳定结构。Trp和Trp＿Ser都能够明显破坏原纤维N-端稳定的β-sheet结构,以此解聚Aβ42纤维,且Trp＿Ser的解聚效果更强。由于对疏水相互作用和盐桥相互作用的影响,Trp和Trp＿Ser分别对原纤维N-端和C-端的稳定结构产生更加明显的破坏。Trp和Trp＿Ser的结合位点几乎同样都位于原纤维的N-端。其中,与N-端带电氨基酸和N-端芳香氨基酸形成的氢键相互作用和丰富的π-π堆积,共同驱动了两个体系中小分子与原纤维之间的结合。
司星星[2]（2021）在《金樱子三萜类多靶点抗阿尔茨海默症作用机制研究》文中研究表明金樱子（Rosa laevigata Michx.）为蔷薇科蔷薇属植物,又名刺梨子、刺头、山鸡头子、糖橘子、山石榴、棠球、灯笼果、藤勾子等,入药部分为植物干燥成熟果实。它是我国广泛使用的传统民间药物,《本草纲目》中有记载:“金樱子,味酸、涩,性平,无毒,主治脾泄下痢,止小便利,涩精气;久服,令人耐寒轻身,补血益精,有奇效”。果实中含有多种有效成分,包括三萜、多糖、黄酮、有机酸等。三萜类是其主要活性成分之一,具有抗氧化、抗炎、提高机体免疫力、改善肾脏健康、治疗神经衰弱等作用。阿尔茨海默症（AD）是一种复杂的神经退行性疾病,以认知功能损伤为特征。研究表明,金樱子三萜类化合物具有较强的抗AD药理活性,然而,针对其“多成分”、“多靶点”的特点,本论文用网络药理学研究方法,对金樱子三萜类化合物抗AD作用机制进行了初步预测。通过文献查阅和数据库筛选,共获得66个AD的潜在靶蛋白和69个金樱三萜类化合物。通过分子对接筛选,共获得69个活性化合物和55个预测的靶蛋白。通过建立化合物-靶点（C-T）网络、蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络、GO富集分析、KEGG通路富集分析以及化合物-靶标-通路（C-T-P）网络来确定关键化合物、关键靶标蛋白和关键信号通路。结果表明,13个化合物、12个靶蛋白和7条信号通路在金樱子三萜类化合物治疗AD的作用机制中发挥了重要作用。通过直接靶酶实验、神经细胞保护模型以及分子动力学（MD）模拟对上述结果进行验证。直接靶酶实验结果表明,化合物8、9、11、23、18、20、24、28、50和51具有一定的抑制活性,其中化合物8对乙酰胆碱酯酶具有明显的抑制活性,化合物23对丁酰胆碱酯酶具有明显的抑制活性。在H2O2诱导的SH-SY5Y神经细胞损伤模型实验中,化合物11显示出明显的神经细胞保护作用,接近阳性对照Trolox。此外,通过MD模拟研究了化合物8,23和28与其受体ACHE、BCHE、BACE1和BACE2之间的结合作用。上述结果表明金樱子三萜类化合物可能是通过调控上述相关靶蛋白而发挥治疗AD的作用。
尤达[3]（2021）在《网络时代美国创剧人研究》文中指出美国创剧人,英文为the creator of American TV soaps,sitcoms and series,原指提供故事创意或者完成试播集剧本向各大电视网推销的人,在实际生产中演变为美剧的创作主体,即具有创作剧本能力的执行制片人。从历史观之,电视时代的创剧人在美剧生产过程中流露出普遍性特点,由此形成的群体特征深刻影响着创剧人自身的演变:从身份的确立到群体的形成,再到阶层的固化。网络时代的创剧人致力于群体特征的变革,以此打破阶层的桎梏。立足创剧人文本的内容与形式观之,所谓“变革”与以往并非只是理念上的区分,在实践场域的分野十分明晰。创剧人既对美剧成规化生产模式进行大胆革新,又依据“自我”的觉感与体认进行个性化创造。更为重要的是,创剧人调和了成规与个性间的对立关系,在文本的内容选择上追求“他者互文”与“自我表现”的紧密结合,表现形式上注重制作范式与创作风格的高度统一,由此在作品中反映出多元且精彩的主题,满足受众不断增长和变化的娱乐需求。这便使得创剧人不再只是播出机构定义下一味媚俗的符号客体,而是被赋予对超越性的追求。本文从历史与现实的维度探讨美国创剧人群体的演变;从文本的内容选择与表现形式上深入考察网络时代创剧人的变革举措,指出其群体特征的两个维度;进而分析这两个维度的相互关系与共同作用;最后基于媒介场域的变化探讨群体特征发生变革的外在成因,从创剧人心理探讨变革的内在动因。如此,形成了对网络时代美国创剧人从表象到本质的考察。揆诸现实,这一研究的目的在于面对美剧在全球范围内卓越的传播力,从创作主体维度探寻美剧的成功之道,以求能在去芜存菁中有效“吸收外来”,为国产电视剧的发展带来启示意义。
刘南阳[4]（2021）在《还脑益聪方通过干预PS/γ-分泌酶/α-Nrxn 1通路调节阿尔茨海默病突触可塑性的实验研究》文中提出第一部分:目的:采用系统评价再评价方法对现有中医药治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的系统评价/meta分析的质量进行评价,为中医药治疗AD的疗效及安全性提供证据。方法:检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库和维普数据库,筛选中医药治疗AD的系统评价/meta分析,文献发表日期限定在从建库开始到2020年12月14日。两名研究者参考纳入和排除标准独立筛选文献和提取数据。采用系统评价方法学质量-2（AMSTAR-2）评价纳入研究的方法学,结局测量的证据等级质量由建议、评估、发展和评价分级（GRADE）量表评估。采用定性和定量相结合的方法阐述研究结果。定性研究主要描述AMSTAR-2和GRADE结果,定量研究以森林图形式表示。结果:共20篇系统评价/meta分析符合纳入标准。主要结局指标评估包括:日常生活能力（ADL）、简易智力状态检测（MMSE）、阿尔茨海默病评定量表-认知（ADAS-Cog）、中医证候疗效、中医证候积分、不良事件发生率、总有效率、蒙特利尔认知评估（MoCA）、长谷川痴呆（HDS）、临床痴呆评定（CDR）。根据AMSTAR-2的结果,2项研究被评为低质量,18项研究被评为极低质量。在GRADE分级中,未发现高质量的证据,仅3项研究的有效率、MMSE和ADL被评为中等质量,其余研究被评为低或极低质量。在降级因素中,原始试验中的偏倚风险排在第一位,其次是发表偏倚、不一致性和不精确性。所有研究未发现升级因素。仅2项研究量化了不良事件发生率,证据质量均为极低级。14项针对总有效率的研究结果显示治疗组总有效率显着高于对照组（OR=1.44;95%CI=1.29-1.62）;19项研究合并结果显示治疗组显着改善MMSE评分（WMD=1.19;95%CI=0.80-1.57）;16项研究合并结果显示治疗组与对照组在改善ADL评分方面差异无统计学意义（WMD=-0.19;95%CI=-0.92-0.54）;3项研究合并结果显示治疗组可显着改善AD患者中医证候积分（WMD=4.26;95%CI=3.22-5.30）。7项研究合并结果显示治疗组与对照组在改善ADAS-Cog评分方面差异无统计学意义（WMD=-0.96;95%CI=-2.12-0.21）。结论:中医药或联合西药治疗AD总有效率高于单纯西药或安慰剂,有效改善患者认知功能。然而,基于AMSTAR-2质量评价和GRADE分级发现现有中医药治疗AD的证据质量较低,目前尚不能提供强有力的推荐。此外,基于现有证据无法评估中医药治疗AD的安全性,未来需开展更多设计严谨的高质量的系统评价/Meta分析,以提供更多的证据支持。第二部分:目的:观察还脑益聪方（HYD）通过干预PS/γ-分泌酶/α-Nrxn 1通路对早老素双基因敲除小鼠（PScDKO）突触可塑性的影响,探讨HYD治疗AD的潜在机制。方法:3月龄PScDKO小鼠随机分为6组,包括模型Ⅰ组、模型Ⅱ组、γ-分泌酶抑制剂组（DAPT组）、HYD低剂量组、HYD中剂量组和HYD高剂量组,每组16只,相同遗传学背景的C57小鼠16只为空白对照组。空白组和模型Ⅰ组每日予生理盐水灌胃,DAPT组每日腹腔注射5.0mg/kg,模型Ⅱ组每日予DAPT组等量生理盐水腹腔注射。HYD低、中、高剂量组每日给予HYD提取物1.7g/Kg、3.4 g/Kg、6.8g/Kg灌胃,每日一次,连续给药3个月。水迷宫和跳台实验分别观察小鼠空间学习记忆和记忆保持能力,电生理检测兴奋性突触后电位长时程增强时间,透射电镜观察突触形态和数量,HE染色和尼氏染色观察海马CA1区神经元形态和尼氏小体,酶联免疫吸附法检测γ-分泌酶、APP、Aβ1-40、Aβ1-40水平,免疫共沉淀法观察α-Nrxn1与α-DG、Cstn3、Nxph1的结合作用,免疫印迹法和实时荧光定量PCR法分别检测α-Nrxn1通路相关蛋白和基因表达水平。结果:电生理实验显示模型组兴奋性突触后电位斜率明显低于空白组（P<0.05）。药物干预后,HYD高剂量组长时程增强持续时间较模型Ⅰ组增加（P<0.05）。透射电镜结果显示HYD高剂量组突触数量较模型组明显增多,突触后致密物颜色较深。水迷宫实验发现模型Ⅰ组的穿台次数、原平台象限路程比和原平台象限时间比均减少（P<0.05）。HYD低剂量组穿台次数比模型Ⅰ组增加（P<0.05）。HYD低、中、高剂量组的错误次数均明显降低（P<0.05）。模型组海马CA1区形态紊乱,用药各组均能在一定程度上改善异常的形态。用药各组海马CA1区细胞排列较整齐,细胞坏死不明显,尼氏小体较模型组增加。研究发现PScDKO小鼠突触可塑性损伤与Aβ沉积无关。PS功能失活未破坏α-Nrxn 1与突触后蛋白的结合作用。模型小鼠中α-Nrxn1、Nxph 1和GluRδ2的蛋白和基因表达水平均下调（P<0.05）,用药后的表达水平均上调（P<0.05）。PS功能失活导致α-DG、Cstn3和AchE的蛋白和基因表达水平上调（P<0.05）,用药后的表达水平均有不同程度的降低（P<0.05）。结论:HYD可能通过调节α-Nrxn 1通路蛋白和基因表达水平改善PScDKO异常的突触可塑性从而发挥治疗AD的作用。
赵明[5]（2021）在《阿尔茨海默病关键基因筛选及龟龄集干预作用的研究》文中提出阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种进行性神经退行性疾病,发病率呈不断上升趋势,给患者家庭及人类社会带来了巨大的压力和挑战。现代医学对AD的治疗效果不佳,中医药对痴呆的认识历史悠久,中药复方以其多靶点、多途径、协同增效的特点,发挥对AD的整体治疗作用。龟龄集作为着名的补肾抗衰老名方,具有固补肾气、强身健脑等功效,探索其对AD的治疗作用和潜在作用机制,对中医药防治AD具有重要的意义。目的:评价龟龄集治疗AD的临床疗效,利用生物信息学分析方法探讨龟龄集治疗AD的可能机制,为龟龄集治疗AD的临床应用提供科学依据。方法:1临床研究:实行双盲、双模拟的随机对照试验,一共纳入AD（肾虚髓减证）患者60例,分为试验组和对照组。试验组给予龟龄集胶囊+银杏叶片模拟剂治疗,对照组给予银杏叶片+龟龄集胶囊模拟剂治疗,总疗程为24周。观察治疗前后患者的MMSE、ADAS-cog、ADL、中医证候评分变化情况及药物安全性。2生物信息学分析的筛选和验证:从GEO数据库获取AD患者基因芯片数据集,从样本来源为脑颞中回组织的GSE132903数据集中筛选差异基因,进一步对差异基因行WGCNA分析,以获取与AD显着相关的差异表达基因。运用DAVID数据库对与AD显着相关的DEGs行GO富集分析和KEGG通路富集分析。并通过STRING数据库构建蛋白相互作用网络,利用Cytoscape软件以提取关键基因。通过样本来源为血液组织的GSE63060数据集中的差异基因与从脑颞中回组织筛选出来的关键基因取交集,以此筛选出AD患者脑血协同表达的关键基因。取服用龟龄集的AD患者的血液样本与非AD对照组血液样本进行比较,验证AD患者血液中关键基因的表达情况,并检测龟龄集对这些关键基因表达情况的影响。结果:1临床研究结果:（1）主要疗效指标:与治疗前相比,治疗12周和治疗24周试验组和对照组MMSE总评分均明显升高,有统计学差异（P<0.01）;组间比较,治疗12周和治疗24周两组MMSE总评分无统计学差异（P>0.05）。与治疗前相比,治疗12周和治疗24周试验组和对照组ADAS-cog总评分均明显下降,有统计学差异（P<0.01）;组间比较,治疗12周和治疗24周两组ADAS-cog总评分无统计学差异（P>0.05）。（2）次要疗效指标:与治疗前比,治疗12周和治疗24周试验组和对照组中医证候评分量表总分均明显下降,有统计学差异（P<0.01）;组间比较,治疗12周和治疗24周两组中医证候评分量表总分无统计学差异（P>0.05）。与治疗前比,试验组和对照组ADL总积分均明显下降（P<0.01）;组间比较,治疗12周和治疗24周两组ADL总积分无统计学差异（P>0.05）。（3）安全性评价:两组患者在治疗期间均未出现不良反应,治疗期间两组患者血常规、尿常规、粪便常规、肝功能、肾功能、心电图均未见明显异常变化。2生物信息学分析结果:从GSE132903数据集中共筛选出755个DEGs。这些DEGs的WGCNA分析显示绿松石色模块聚集的364个DEGs与AD呈显着负相关。这364个与AD显着相关DEGs的GO富集分析显示,在生物学过程层面,与AD显着相关的DEGs主要涉及细胞器定位的建立、信号释放、突触组织等。在细胞学组件层面,DEGs主要涉及突触前、谷氨酸能突触、细胞前沿等。在分子功能层面,DEGs主要涉及钙调蛋白结合、通道调节器活动、离子通道调节剂活性等。KEGG通路分析显示,DEGs参与的生物通路主要涉及钙信号通路、cGMP-PKG信号通路、GABA能突触等。蛋白相互作用网络分析富集程度最高的前20个关键基因为:SYT1、ITSN1、AMPH、DNM3、CLTA、NECAP1、REPS2、GABRG2、GFAP、GABRA1、DNF、ITPR1、ITPR3、ATP2A2、PPP3CB、NRXN1、GAD1、SST、NPY、PPP3CA。AD患者脑血协同表达的关键基因为PPP3CB和ITPR3。3 RT-PCR验证及龟龄集干预后结果:与非AD对照组比,PPP3CB在AD患者血液中显着低表达（P<0.01）。非AD对照组和AD组之间的ITPR3在血液中的表达无统计学差异（P>0.05）。龟龄集干预后能显着上调AD组血液中PPP3CB的表达,有统计学差异（P<0.05）。结论:1临床研究结论:龟龄集可以增加轻中度AD（肾虚髓减证）患者的MMSE评分,降低ADAS-cog、ADL评分和中医证候评分,改善AD患者认知功能和日常生活能力。治疗期间无不良反应,安全性良好。2生信分析及RT-PCR验证结论:PPP3CB在AD患者血清中显着下调,龟龄集可显着上调AD患者中PPP3CB的表达,龟龄集可能通过调节PPP3CB而发挥对AD的治疗作用。
王旭[6]（2021）在《遗忘型轻度认知损害中医证候、影像特征及转归的风险因素研究》文中研究表明目的:研究遗忘型轻度认知损害（aMCI）患者的中医证候特征、神经心理学特征、结构影像特征,寻找aMCI和阿尔茨海默病（AD）的危险因素,探索aMCI患者中医证候与认知功能的关系,评价人口学因素与临床信息、中医证候、认知功能对aMCI转归的影响。方法:研究一:纳入275例受试者,分为正常对照组（NC,n=99）,aMCI组（n=147）,AD（n=29）。进行一般资料与临床信息采集、神经心理学评价、中医证候评估,并对上述项目进行组间差异比较,分析aMCI患者中医证候与认知功能的相关性,用Logistic回归评估aMCI和AD的危险因素。研究二:纳入119例受试者,分为NC组（n=45）,aMCI组（n=60）,AD（n=14）,进行头颅核磁薄层扫描,利用FreeSurfer 6.0进行全脑平均皮质厚度和海马体积、杏仁核体积分割测量,并对体积进行校正。比较三组全脑平均皮质厚度、海马体积、杏仁核体积的差异,分析其与认知功能的相关性,采用受试者工作特征（ROC）曲线评价皮质厚度、海马体积、杏仁核体积区分NC与aMCI、aMCI与AD的诊断性能。研究三:对142例aMCI受试者进行为期24个月的随访观察,观察时点为基线、6个月、12个月、24个月,在每个观察时点进行神经心理学评价、中医证候要素评分。分析aMCI患者中医证候变化与认知功能变化的相关性。12个月及24个月随访结束时,aMCI患者根据结局转归情况分为三组:保持认知情况平稳组（平稳组）、逆转为认知正常组（逆转组）、进展为痴呆组（进展组）。比较基线时平稳组、逆转组、进展组的人口学资料、临床信息、认知功能、中医证候要素的差异,用Logistic回归寻找aMCI结局转归的风险因素。结果:1.（1）AD组年龄高于NC组（P=0.037）;aMCI组（P=0.001）、AD组（P=0.009）受教育年限显着低于NC组;aMCI组吸烟人数比例显着高于NC组、AD组（P<0.05）;NC组、aMCI组有兴趣爱好的比例显着高于AD组（P<0.05）。（2）除MCI-ADL外,所有量表得分三组比较均有显着性差异（P<0.001）。（3）aMCI组MMSE总分与肾虚（b=-0.135,P=0.031）、气虚（b=-0.106,P=0.036）负相关,MMSE分项中的语言得分与脾虚负相关（b=-0.037,P=0.009）,连线测试-A完成时间与阳亢正相关（b=1.862,P=0.034）,MCI-ADL得分与气虚负相关（b=-0.573,P=0.029）。AD组画钟测试得分与髓减负相关（b=-0.213,P=0.047）,连线测试-A完成时间与髓减正相关（b=7.371,P=0.015）,ADL 得分与脾虚（b=2.010,P=0.006）、火毒正相关（b=3.689,P=0.007）。（4）以“NC组”和“aMCI组”为因变量,Logistic回归显示,年龄（OR=1.054,95%CI 1.016-1.093,P=0.005）、受教育年限（OR=0.831,95%CI0.758-0.911,P<0.001）、吸烟（OR=2.343,95%CI 1.157-4.746,P=0.018）、髓减（OR=1.090,95%CI 1.002-1.186,P=0.046）与 aMCI 有显着相关性。以“NC 组”和“AD 组”为因变量,Logistic 回归显示,年龄（OR=1.080,95%CI 1.011-1.156,P=0.022）、髓减（OR=1.392,95%CI 1.163-1.667,P=0.000）、痰浊（OR=0.698,95%CI0.569-0.857,P=0.001）、血瘀（OR=0.702,95%CI 0.518-0.951,P=0.023）与 AD 有显着相关性。2.（1）左侧海马体积、右侧海马体积、总海马体积、左侧杏仁核体积、右侧杏仁核体积、总杏仁核体积、全脑平均皮质厚度在NC组、aMCI组、AD组之间逐渐减小（P<0.01）。（2）aMCI组MMSE总分与总海马体积呈正相关（b=0.001,P=0.005）,与总杏仁核体积、皮质厚度无显着相关性;延迟故事回忆得分与总海马体积呈正相关（b=0.003,P=0.000）,与总杏仁核体积、皮质厚度无显着相关性;BNT-30得分与皮质厚度呈正相关（b=18.99,P=0.005）,与总海马体积、总杏仁核体积无显着相关性;连线测试-A完成时间与总杏仁核体积呈负相关（b=-0.035,P=0.025）。（3）全脑平均皮质厚度区分NC与aMCI的曲线下面积（AUC）为0.652,敏感性、特异性分别为0.622、0.683;区分aMCI与AD的AUC为0.774,敏感性、特异性分别为0.683、0.857。左、右侧海马体积和总海马体积区分NC与aMCI时,AUC分别为0.731、0.727、0.728,敏感性分别为 0.432、0.727、0.682,特异性分别为 0.915、0.661、0.729;区分 aMCI 与 AD 时,AUC分别为0.821、0.872、0.854,敏感性分别为0.898、0.780、0.797,特异性分别为0.714、0.929、0.857。左、右侧杏仁核体积及总杏仁核体积区分NC与aMCI的AUC分别为0.710、0.683、0.688,特异性分别为0.831、0.864、0.932,敏感性分别为0.523、0.500、0.386;区分 aMCI 与 AD 时,AUC 分别为 0.850、0.840、0.849,敏感性分别为0.797、0.712、0.695,特异性分别为 0.857、0.929、0.929。3.（1）80例aMCI患者完成12个月随访试验,49例aMCI患者完成24个月随访试验。80例aMCI患者随访12个月,共13例（16.25%）进展为痴呆（进展组）,11例（13.75%）逆转为正常（逆转组）,56例保持平稳（70.00%）（平稳组）。49例aMCI患者随访24个月,共17例（34.69%）进展为痴呆（进展组）,10例（20.41%）逆转为正常（逆转组）,22例（44.90%）保持平稳（平稳组）。（2）延迟故事回忆（OR=0.680,95%CI 0.506-0.914,P=0.011）、ADL（OR=33.132,95%CI 1.844-595.313,P=0.018）、血虚（OR=0.509,95%CI 0.262-0.989,P=0.046）与aMCI在12个月内进展为痴呆有显着相关性。性别、职业、心律失常、延迟故事回忆、火毒与aMCI在12个月内逆转为正常认知无显着相关性。结论:1.年龄增长、低受教育年限、吸烟、髓减可能是aMCI的独立危险因素,年龄、髓减可能是AD的独立危险因素。aMCI肾虚、气虚越重,总体认知功能越差;脾虚越重,语言功能越差;阳亢越重,执行功能越差;气虚越重,日常生活能力越差。AD痴呆患者髓减越重,视觉空间功能和执行功能越差;脾虚、火毒越重,日常生活能力越差。2.海马体积、杏仁核体积、皮质厚度与AD患者认知功能下降的程度有关,aMCI总体认知功能下降、情景记忆功能下降可能与海马萎缩有关,与杏仁核、皮质萎缩无关;aMCI命名功能下降可能与皮质萎缩有关,与海马、杏仁核萎缩无关;aMCI执行功能下降可能与杏仁核萎缩有关,与海马、皮质萎缩无关。皮质厚度不能作为aMCI的诊断标志;海马体积、杏仁核体积不能作为区分aMCI与NC的诊断标志;海马体积、杏仁核体积可以作为区分aMCI与AD痴呆的诊断标志。3.阴虚、髓减、脾虚、气虚、血虚、阳虚、痰浊积分的变化反映aMCI患者认知功能的变化。延迟故事回忆得分、ADL得分可能是aMCI在12个月内进展为痴呆的独立危险因素。
谢娟娟[7]（2021）在《虚拟综合认知干预在轻中度阿尔茨海默病患者中的应用研究》文中研究表明研究目的:1.根据阿尔茨海默病患者认知损害特点及MMSE认知评估维度,构建基于蒙台梭利教育理论的虚拟综合认知干预方案。2.对轻中度阿尔茨海默病患者实施虚拟综合认知干预,探讨其干预效果,为认知症患者临床干预提供策略。研究方法:1.采用文献回顾法和专家咨询法构建基于蒙台梭利教育理论的多认知维度的虚拟综合认知干预方案。2.选择2020年1月至2020年12月在湖州市某三甲医院的64名轻中度阿尔茨海默病患者,并采用随机数字法将其随机分为实验组和对照组,实验组32例,对照组32例。实验组在常规护理的基础上给予虚拟综合认知干预,对照组则给予常规护理,干预时间为8周,于干预4、8周后分别采用简易精神状态检查量表（MMSE）、日常生活能力量表（ADL）、自我情绪评定量表（SAM）和体验态度问卷对研究对象的干预效果进行评价。研究结果:1.根据阿尔茨海默病患者及MMSE认知评估维度,构建基于蒙台梭利教育理论的集执行力、命名、注意力及计算力、语言、抽象思维、定向力和记忆力等多认知领域的多种日常活动能力训练组合的虚拟综合认知干预方案。2.虚拟综合认知干预方案对阿尔茨海默病患者的干预效果（1）干预前基线比较:对两组研究对象的性别、年龄、文化程度、职业、婚姻、合并疾病、居住方式、家族史、CDR、MMSE、ADL、SAM的评分等均无统计学差异（P>0.05）。（2）两组MMSE评分的比较:1)组间比较:采用独立样本t检验,干预4周后结果显示两组的MMSE评分差异无统计学意义（P>0.05）,干预8周后结果显示MMSE评分差异均有统计学意义（P<0.05）。干预前和干预4、8周后两组差值比较显示,干预4、8周后实验组MMSE较对照组升高,差异有统计学意义（P<0.05）。2)组内比较:采用重复测量方差分析对两组不同时间点MMSE评分进行比较,结果显示各组不同时间点MMSE评分均有统计学差异（P<0.05）。各组分别进行两两比较:（1）实验组:MMSE评分不同时间点两两比较均有统计学差异（P<0.05）。（2）对照组:MMSE评分在干预4、8周后与干预前比较差异均有统计学意义（P<0.05）;干预4周与干预8周比较MMSE评分差异无统计学意义（P>0.05）。（3）两组ADL评分的比较:1)组间比较:采用独立样本t检验,干预4周后结果显示两组ADL评分差异无统计学意义（P>0.05）,干预8周后结果显示两组ADL评分差异均有统计学意义（P<0.05）。干预前和干预4、8周后两组差值比较显示,干预4、8周后实验组ADL较对照组降低,差异有统计学意义（P<0.05）。2)组内比较:采用重复测量方差分析对两组不同时间点ADL评分进行比较,结果显示各组不同时间点ADL评分均有统计学差异（P<0.05）。各组分别进行两两比较:（1）实验组:ADL评分不同时间点两两比较均有统计学差异（P<0.05）。（2）对照组:ADL评分不同时间点两两比较均有统计学差异（P<0.05）。（4）两组SAM评分的比较:1)组间比较:采用独立样本t检验,干预4、8周后结果显示SAM评分差异均有统计学意义（P<0.05）。干预前和干预4、8周后两组差值比较显示,干预4、8周后实验组SAM评分较对照组升高,差异有统计学意义（P<0.05）。2)组内比较:采用重复测量方差分析对两组不同时间点SAM评分进行比较,结果显示各组不同时间点SAM评分均有统计学差异（P<0.05）。各组分别进行两两比较:（1）实验组:SAM评分不同时间点两两比较均有统计学差异（P<0.05）。（2）对照组:SAM评分中唤醒度和愉悦度评分不同时间点两两比较差异均有统计学意义（P<0.05）。优势度评分干预前与干预4周后比较、干预4周与干预8周比较差异均无统计学意义（P>0.05）,干预前与干预8周比较差异有统计学意义（P<0.05）。（5）采用均数和标准差对实验组干预后8周体验态度问卷评分进行统计描述,结果显示总分为21.13±1.592分,研究对象干预体验好。研究结论:（1）基于蒙台梭利教育理论的多认知维度的虚拟综合认知干预方案切实可行,安全有效。（2）虚拟综合认知干预可以提高轻中度阿尔茨海默病患者的认知水平和日常生活能力,改善自我情绪,且随着干预时间延长效果显着,可在临床推广使用。
张成慧[8]（2020）在《基于动态功能连接分析的AD脑网络拓扑属性研究》文中认为阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）是一种神经退行性疾病,多发生于老年时期,造成患者生活能力下降,家庭和社会的经济压力与心理负担。其病因尚不明确,主要通过改善精神和认知的药物缓解症状。本文以静息态功能磁共振影像为基础,从动态功能网络角度出发,提出了两种AD动态功能脑网络异常拓扑属性分析方法。本文的主要工作如下:第一,提出了基于可见图的AD动态拓扑时变网络分析算法。首先,结合时间导数乘法和滑动窗口构建了每个被试的动态功能连接网络。其次,利用图论方法计算出动态功能网络拓扑属性的时间序列。最后,基于可见图算法为每个被试构建局部动态拓扑时变网络和全脑动态拓扑时变网络。从局部拓扑时变网络和全脑拓扑时变网络的角度探究阿尔茨海默症患者动态功能网络的异常时间特性。结果表明,CN组局部时变网络呈规则性变换,随着疾病的加重,功能连接动态波动的混乱程度不断增加。与CN组相比,AD病程中的各个时期出现了显着差异性脑区,并且随着疾病加重,差异性程度增加。AD患者局部脑区异常主要发生在右侧眶内额上回、左侧距状裂周围皮层、左侧枕中回和右侧枕下回区域。随着疾病的发展,全脑拓扑时变网络最短路径长度降低,小世界属性增加。我们的研究结果从局部拓扑时变网络和全脑拓扑时变网络的异常特性中,提出了理解AD进程中动态网络时间特性的新见解。第二,提出了基于Louvain多层网络模块化的AD动态脑网络状态分析算法。首先,结合时间导数乘法与滑动窗口构建每个被试的动态功能网络。其次,将多层网络模块性嵌入到Louvain算法中获得AD患者和CN对照组的多层网络最大化模块性及其模块划分情况。最后,利用模块化程度为AD组和CN组划分了不同高低模块化时期,并且对各组的模块内z分数和模块间参与系数的直方图进行聚类,划分整合与分离状态。研究结果表明,与CN组相比,AD组中专业化功能网络连接模式降低,并且AD患者大脑功能连接更倾向于处在低模块化时期以及整合状态下,更容易转化为全脑信息传递状态。AD患者中默认模式网络内部及其网络间的连接降低,注意网络内部及其网络间的连接增加。AD专业化信息处理模式下降有助于理解AD认知改变的病理机制。
陈甲[9]（2020）在《慢性缺血缺氧条件下p75神经营养素受体在神经损害中的作用研究》文中研究指明血管性认知损害（vascular cognitive impairment,VCI）是仅次于阿尔茨海默病的能够导致认知损害和痴呆的疾病,包括了从轻度认知损害（mild cognitive impairment,MCI）到痴呆的整个阶段。特别是在全球快速老龄化的社会进程中,血管性认知损害的患病率将显着上升。根据我国2010年第六次人口普查结果,我国仅60岁以上人口就已达1亿8千万之巨,占人口总数的13.3%。因此,整个社会将面临着包括血管性认知损害和痴呆在内的威胁老年人群健康的疾病挑战。慢性脑低灌注性认知损害（chronic cerebral hypoperfusion-induced VCI,CCH-VCI）是血管性认知损害临床类型中容易被忽视的重要类型,主要是由于各种原因导致大脑半球或全脑持续性缺血低灌注而引起,本质上其发展过程为持续脑低灌注-慢性缺血缺氧-进展性神经损害-神经网络结构和功能破坏-认知损害和痴呆。在中老年人群中,除了少数心脏泵血功能衰竭等原因外,更多的是长期存在高血压、糖尿病等脑血管危险因素的人群中,无明显卒中发作的脑血管病变逐渐增多,如颅内单侧或双侧的脑供血动脉硬化和渐进性狭窄,可造成大脑半球或全脑的持续性缺血低灌注,神经损害逐渐加重并引发记忆、执行能力等功能损害,虽然这种损害在早期可能是可逆的,但是长期的、持续性的脑组织缺血缺氧可伴随反复卒中的发生认知损害加重,最终导致痴呆。值得注意的是,与急性缺血导致的突发性神经损伤不同,慢性脑低灌注性认知损害往往有一个相对隐匿和逐渐发展的过程,因此起始认知损害症状往往不够典型,即使被发现其严重性也容易被忽视,因此需要引起注意。而对于那些不能够或暂不适合进行血管成形等外科治疗的患者,持续的缺血低灌注带来的神经损害将破坏神经网络结构和功能的完整性,导致认知损害甚至痴呆。遗憾的是,除了少数改善痴呆症状的药物,目前尚无明确的针对这种慢性脑低灌注条件下神经缺血缺氧损伤的药物,因此,寻找能够在慢性缺血缺氧条件下避免或改善神经损害这一重要环节的治疗靶点和干预策略值得我们探索。神经损害的重要机制通常包括氧化应激、神经炎症反应、神经细胞死亡以及神经突触可塑性破坏等环节。与常见的神经组织突然缺血或缺血再灌注损伤（如缺血性卒中）不同,中枢神经系统（central nervous system,CNS）可因长期的慢性低灌注而导致持续缺血缺氧,在这种不利环境下,神经细胞代谢受到损伤的同时还可能发生适应性调整,基因转录和表达出现变化,而这种变化可能是暂时有利的,但也可能从长时间来看是有害的,比如持续过度的神经炎症反应将带来自身损害。有证据就显示,血清白细胞介素6、C反应蛋白等与老年人群认知功能下降相关。因此,我们需要明确在这种情况下神经损害的特点以及可能干预的靶点。p75神经营养素受体（p75 neurotrophin receptor,p75NTR）是肿瘤坏死因子受体超家族成员,多表达于与认知功能有关的脑内胆碱能神经元上,被认为是多种神经营养素前体的受体。既往研究表明,在缺血性脑卒中、阿尔茨海默病患者血清中,被蛋白酶水解脱落的p75NTR细胞外段（p75NTR extracellular domain,p75NTR-ECD）含量增高且可能与疾病的严重程度相关,间接提示p75NTR可能在神经系统疾病的发生或进展中发挥作用。鉴于脑缺血低灌注同时存在于上述神经系统疾病中,可以推测p75NTR可能在CCH-VCI中起到作用。但是,对于在慢性脑低灌注引发的持续性缺血缺氧条件下,p75NTR在中枢神经系统中的表达和在神经损害过程中的作用尚不清楚。另一方面,在上述慢性中枢神经系统疾病中,多个研究均报告了炎症因子的异常升高,并被认为可能与脑内缺血低灌注导致神经损害有关。基于此,本研究通过以下实验环节逐步深入探索,来寻找p75NTR在慢性缺血缺氧引发神经损害过程中发挥作用的证据。首先我们研究了慢性脑低灌注认知损害患者血清中p75NTR-ECD及多种炎症因子的水平,并寻找两者的相关性,通过其受体胞外段的研究,间接证明慢性脑低灌注性认知损害患者脑内p75NTR很可能出现了相应的变化。为进一步证实缺血缺氧条件下p75NTR在神经细胞损伤中的作用,我们通过三气培养箱和无糖培养在体外构建人神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）的氧糖剥夺（oxygen-glucose deprivation,OGD）模型,来模拟体内缺血缺氧环境下p75NTR表达的变化及其在细胞损伤中的作用。这里我们使用了一种小分子2-氨基-3-甲基-戊酸酰胺（LM11A-31）,它能通过胃粘膜和血脑屏障并能作为竞争性配体与p75NTR结合,从而一定程度上阻断其介导效应。最后,我们通过双侧颈总动脉不完全结扎（残留内径0.22mm）制作慢性低灌注性认知损害的小鼠模型,来研究持续性缺血缺氧条件下脑内p75NTR的表达变化,以及其在神经炎症反应、神经凋亡及突触可塑性破坏等环节中的作用。各部分研究内容摘要如下:第一部分慢性脑低灌注性认知损害患者血清p75神经营养素受体细胞外段水平及其与炎症因子的关系目的:检测慢性脑低灌注性血管性认知损害（CCH-VCI）患者血清p75神经营养素受体胞外段（p75NTR-ECD）水平,并探讨其与肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）的关系。资料和方法:选择海军军医大学长海医院脑血管病中心2018年8月至12月收治的34例CCH-VCI患者,以及同期相同年龄段的36名中老年健康人和34例缺血性脑卒中患者作为研究对象。采用酶联免疫吸附试验测定并比较3组研究对象的血清p75NTR-ECD、TNF-α、IL-1β、IL-6水平。采用Spearman相关分析研究CCH-VCI患者血清p75NTR-ECD水平与TNF-α、IL-1β、IL-6水平的相关性。结果:CCH-VCI组血清p75NTR-ECD水平高于健康对照组和缺血性脑卒中组[(544.36（440.88,628.50）pg/m L vs 276.49（262.59,313.87）pg/m L、366.87（337.09,450.43）pg/m L],差异均有统计学意义（U=87.500、335.500,p均<0.05）。CCH-VCI组患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平分别为196.02（141.20,280.35）pg/m L、68.23（60.79,91.94）pg/m L、51.04（40.24,65.26）pg/m L,缺血性脑卒中组分别为218.67（143.76,281.28）pg/m L、76.87（59.10,99.91）pg/m L、64.45（43.13,86.76）pg/m L,均分别高于健康对照组[分别为73.71（56.94,79.81）pg/m L、42.98（34.52,51.34）pg/m L、14.97（11.76,21.19）pg/m L],差异均有统计学意义（U=4.000、31.000,132.000、106.000,13.000、48.000;p均<0.05）。CCH-VCI患者血清p75NTR-ECD水平与TNF-α水平存在相关性（r=0.391,p=0.022）,但与IL-1β和IL-6水平均无明显相关性（r=0.032、0.164,p=0.855、0.355）。结论:慢性脑低灌注损伤后p75NTR可能与TNF-α等炎症因子有关,并共同参与了CCH-VCI的发病。第二部分氧糖剥夺条件下p75神经营养素受体在人神经母细胞瘤细胞中的表达和作用目的:探讨氧糖剥夺（OGD）条件下p75神经营养素受体（p75NTR）在人神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）中的表达变化和作用。材料和方法:SH-SY5Y细胞OGD模型的建立采用三气培养箱无糖无血清培养方法。模型成功建立后设立3组:无血清常规培养组（对照组）、OGD组和OGD+p75NTR竞争性阻断剂LM11A-31处理组（OGD+LM11A-31组）。在细胞培养12h时用利用四甲基偶氮唑盐（MTT）法检测3组细胞存活率,乳酸脱氢酶（LDH）活力检测试剂盒测定LDH释放活力,流式细胞术检测凋亡细胞比例,蛋白质印迹法检测p75NTR的蛋白表达。结果:成功构建SH-SY5Y细胞OGD模型。细胞培养12h时,OGD组细胞存活率（%）显着低于对照组,（50.34±5.55 vs.94.80±4.06,P<0.05）;OGD+LM11A-31组细胞存活率同样低于对照组（64.68±4.59 vs.94.80±4.06,P<0.05）,但高于OGD组（64.68±4.59 vs.50.34±5.55,P<0.05）。OGD组LDH释放活性（U/L）显着高于对照组（353.09±30.67 vs.46.93±5.49,P<0.05）;OGD+LM11A-31组LDH释放活性同样高于对照组（282.20±25.60 vs.46.93±5.49,P<0.05）,但低于OGD组（282.20±25.60 vs.353.09±30.67,P<0.05）。OGD组细胞凋亡比例（Q2+Q4,%）明显高于对照组（14.98±2.59 vs.1.82±0.45,P<0.05）;OGD+LM11A-31组凋亡细胞比例也高于对照组（7.36±1.98 vs.1.82±0.45,P<0.05）,但低于OGD组（7.36±1.98 vs.14.98±2.59,P<0.05）。OGD组p75NTR相对表达水平高于对照组（0.41±0.02 vs.0.06±0.01,P<0.05）;OGD+LM11A-31组p75NTR表达也高于对照组（0.19±0.03 vs.0.06±0.01,P<0.05）,但是低于OGD组（0.19±0.03 vs.0.41±0.02,P<0.05）。结论:氧糖剥夺条件下p75NTR在SH-SY5Y细胞中表达增加,可能促进了神经细胞损伤和凋亡。第三部分p75NTR在慢性脑低灌注性认知损害模型小鼠神经损伤中的作用目的:研究p75NTR在慢性脑低灌注性认知损害模型小鼠脑内的表达和在这种慢性脑缺血缺氧条件下对神经损伤的影响。材料和方法:采用双侧颈动脉不完全结扎的方法建立慢性脑低灌注性认知损害（CCH-VCI）小鼠模型（均为5月龄雌性c57BL/6小鼠）。设置正常对照组（Control）、假手术组（Sham）、手术模型组（CCH-VCI）和模型药物干预组（CCH-VCI+LM11A-31）,采用ELISA检测外周血中炎症因子水平,组织化学和Western blotting方法检测各组小鼠脑内NF-κB表达和磷酸化水平、神经凋亡和JNKs表达及磷酸化水平、树突棘数量密度和PSD-95表达情况,以及p75NTR在各组的表达。结果:通过双侧颈动脉不完全结扎成功建立CCH-VCI小鼠模型。分组实验显示,CCH-VCI组与假手术组比较其小鼠血清TNF-α、IL-1β和IL-6水平增高（TNF-α:129.17±5.42 vs.29.64±4.27;IL-1β:40.67±3.69 vs.16.13±2.41;IL-6:50.59±8.88vs.14.43±2.93;pg/ml,P均<0.05）、脑内p75NTR相对表达上调（0.400±0.037 vs.0.053±0.005,P<0.05）、NF-κB p65表达和磷酸化水平增高（p65/β-Actin:0.349±0.033 vs.0.073±0.003,P<0.05;p-p65/p65:0.587±0.055 vs.0.310±0.018,P<0.05）、JNKs表达和磷酸化水平增高（JNKs/β-Actin:0.348±0.009 vs.0.057±0.001,P<0.05;p-JNKs/JNKs:0.463±0.015 vs.0.282±0.049,P<0.05）、神经凋亡增加（TUNEL阳性染色面积比%:1.587±0.128 vs.0.363±0.021,P<0.05）、PSD-95表达降低（0.144±0.004 vs.0.495±0.019,P<0.05）、树突棘数量密度降低（0.160±0.055 vs.0.480±0.084,P<0.05,个/μm）,而p75NTR被阻断后上述变化程度降低,且正常对照组和假手术组之间均无统计学差异。结论:p75NTR在慢性低灌注性认知损害中对神经炎症反应、神经凋亡、突触可塑性破坏等环节起到介导和调节作用,是有效干预的潜在靶点。通过以上结果,本课题研究得出以下结论:1.p75NTR参与了慢性脑低灌注性认知损害的发病基础,其本质是p75NTR参与介导了慢性缺血缺氧条件下的神经损害过程。2.在慢性缺血缺氧条件下p75NTR表达上调并促进与神经损伤有关的病理过程,如神经炎症反应、神经凋亡。3.在慢性缺血缺氧条件下,p75NTR通过促进神经炎症反应、神经凋亡和神经突触可塑性等机制环节从而促进了神经损伤的发生,并破坏神经网络和结构的完整性,这也是慢性脑低灌注性认知损害的重要病理机制之一,有希望成为其有效的干预靶点。
董宣如[10]（2020）在《轻度认知障碍人群认知特点及随访研究》文中研究表明轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment,MCI）是指记忆力或其他认知功能进行性减退,但不影响日常生活能力,且未达到痴呆的诊断标准,是正常老化到痴呆的过渡阶段。关于轻度认知障碍人群的认知损害特点与转归,各项研究成果互相矛盾。鲜少有研究从MCI的不同病因来解释矛盾的研究结果。事实上,MCI的病因来源多样,最主要的有阿尔茨海默病和血管性痴呆的病理侵害,因此本研究假设:不同病因导致的轻度认知障碍会呈现不同的认知损害特点和转归,而这可能也是先前研究结果相互矛盾的原因之一。另外,大量针对MCI的研究关注情节记忆,少量研究涉及前瞻记忆,罕有研究关注MCI的内隐记忆,尤其是概念性内隐记忆。本研究利用神经心理学测验和心理学实验法,探索阿尔茨海默病型轻度认知障碍（以下简称AMCI）和血管型轻度认知障碍（以下简称VMCI）)的包括前瞻记忆和概念性内隐记忆在内的认知损害特点、相关因素,并通过6-36个月的随访,了解其变化规律,为后续更好地进行认知干预提供依据。在此基础上,遴选出具有良好敏感性和特异性的神经心理学测验或测验组合,供后续大规模社区筛查使用。本论文一共包含四个研究。1、研究一调查了社区411位60岁以上老人基线的认知功能。结果如下:（1）基线人群中轻度认知障碍的患病率为32.3%,痴呆的总患病率为1.7%;（2）轻度认知障碍人群和认知正常人群在年龄、受教育年数、文化程度、是否吃鱼、上网和摄影等方面存在显着性差异,高龄是个体罹患轻度认知障碍的危险因素,而受教育年数是避免轻度认知障碍的保护因素;（3）轻度认知障碍人群和认知正常人群在记忆、注意力、执行能力、语言流畅性、视空间能力、定向能力等认知领域都存在显着性差异;（4）轻度认知障碍人群的抑郁测验得分、抑郁比例高于认知正常人群,日常生活功能相对于认知正常人群受损;（5）根据ROC曲线,从正常人群中筛选轻度认知障碍人群最有效的测试是:蒙特利尔认知评估（Mo CA）总分,其曲线下面积（Area under curve,AUC）为0.907（敏感性88.2%,特异性78.8%）,蒙特利尔认知评估结合听觉词语学习测验的延迟回忆和日常生活功能量表,在保证良好敏感性的同时,可获得更高的特异性;（6）VMCI人群注意力受损情况比AMCI人群严重,而AMCI人群的即刻回忆功能比VMCI人群受损严重。2、研究二利用类别产生范式研究了被试的概念性内隐记忆。发现VMCI概念性内隐记忆功能完好,AMCI概念性内隐记忆功能受损,VMCI在“职业”的类别产生任务中,概念性内隐记忆成绩显着高于AMCI。概念性内隐记忆和语言流畅性、分类流畅性成绩呈显着正相关,提示前额叶也参与到内隐记忆过程。3、研究三利用基于事件的非聚焦条件的前瞻记忆任务研究了被试的前瞻记忆,发现AMCI、VMCI和正常被试相比,前瞻记忆差异不显着。4、研究四对232名基线被试进行了随访,平均随访时间为18.96+7.686个月。结果发现:维持诊断不变,进展为轻度认知障碍或痴呆,逆转为正常等多种转归并存。记忆和语言是正常和MCI相互转化时的重要领域,填图、记忆和抽象能力测验在随访过程中成绩容易改善。基线的听觉词语学习测验的即刻回忆、延迟回忆和分类流畅性是正常进展到轻度认知障碍的最好预测量表,基线的蒙特利尔认知评估总分及抽象能力分测验等测验可预测轻度认知障碍逆转为正常。总而言之,轻度认知障碍人群的认知功能较正常人群呈现全面的损害。两种不同病因的轻度认知障碍人群——阿尔茨海默病型轻度认知障碍AMCI和血管型轻度认知障碍VMCI——的认知功能损害领域及程度不同,内隐记忆和前瞻记忆的损害情况也有差异,转归多样,年龄、受教育年数与轻度认知障碍的发生相关。本研究为不同病因来源轻度认知障碍人群的认知特点提供了新的研究证据。研究成果有助于临床对不同病因轻度认知障碍人群的准确诊断;对同一个体完整的情节记忆、前瞻和内隐记忆的研究有助于对个体的记忆系统进行更为深入、全面的理解。
二、计算机模拟寻找阿尔茨海默病的线索（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、计算机模拟寻找阿尔茨海默病的线索（论文提纲范文）
（1）色氨酸及代谢物抑制β-淀粉样蛋白聚集的分子动力学研究 ——对运动延缓阿尔茨海默病的机理初探（论文提纲范文）
| 主要英文缩略词表 (Abbreviations) |
| 摘要 |
| abstract |
| 1 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 研究目的 |
| 1.3 研究意义 |
| 2 文献综述 |
| 2.1 阿尔茨海默病与β-淀粉样蛋白聚集的相关研究 |
| 2.1.1 阿尔茨海默病概述 |
| 2.1.2 β-淀粉样蛋白聚集概述 |
| 2.2 运动对阿尔茨海默病的延缓及其机制研究 |
| 2.2.1 运动延缓阿尔茨海默病的动物实验 |
| 2.2.2 运动延缓阿尔茨海默病的人体实验 |
| 2.2.3 运动影响β-淀粉样蛋白致病的机制探讨 |
| 2.3 运动影响色氨酸及代谢物的研究 |
| 2.3.1 运动影响色氨酸和血清素的人体实验 |
| 2.3.2 运动影响色氨酸和血清素的动物实验 |
| 2.3.3 运动时段对褪黑素的影响 |
| 2.4 抑制剂与β-淀粉样蛋白相互作用的相关研究 |
| 2.4.1 天然小分子抑制β-淀粉样蛋白聚集的相关研究 |
| 2.4.2 内源性小分子抑制β-淀粉样蛋白聚集的相关研究 |
| 2.4.3 色氨酸及代谢物抑制β-淀粉样蛋白聚集的相关研究 |
| 3 研究方案 |
| 4 研究方法 |
| 4.1 文献分析法 |
| 4.2 分子动力学方法 |
| 4.2.1 常规分子动力学模拟 |
| 4.2.2 副本交换分子动力学模拟 |
| 4.2.3 常用软件 |
| 4.2.4 分子力场 |
| 4.2.5 分子力场的相互作用项 |
| 4.2.6 小分子力场构建与结构处理 |
| 4.2.7 模拟细节 |
| 4.2.8 分析方法 |
| 5 研究内容 |
| 5.1 色氨酸抑制阿尔茨海默病β-淀粉样蛋白聚集、破坏β-淀粉样蛋白原纤维的分子机理研究 |
| 5.1.1 前言 |
| 5.1.2 材料与方法 |
| 5.1.3 结果与讨论 |
| 5.1.4 结论 |
| 5.2 血清素抑制阿尔茨海默病β-淀粉样蛋白聚集、破坏β-淀粉样蛋白原纤维的分子机理研究 |
| 5.2.1 前言 |
| 5.2.2 材料与方法 |
| 5.2.3 结果与讨论 |
| 5.2.4 结论 |
| 5.3 血清素/质子化血清素破坏β-淀粉样蛋白原纤维的分子机理研究 |
| 5.3.1 前言 |
| 5.3.2 材料与方法 |
| 5.3.3 结果与讨论 |
| 5.3.4 结论 |
| 5.4 褪黑素抑制阿尔茨海默病β-淀粉样蛋白聚集、破坏β-淀粉样蛋白原纤维的分子机理研究 |
| 5.4.1 前言 |
| 5.4.2 材料与方法 |
| 5.4.3 结果与讨论 |
| 5.4.4 结论 |
| 5.5 色氨酸/色氨酸+血清素破坏β-淀粉样蛋白原纤维的分子机理研究 |
| 5.5.1 前言 |
| 5.5.2 材料与方法 |
| 5.5.3 结果与讨论 |
| 5.5.4 结论 |
| 参考文献 |
| 6 总结与展望 |
| 6.1 总结 |
| 6.2 展望 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
| 攻读学位期间的科研工作 |
（2）金樱子三萜类多靶点抗阿尔茨海默症作用机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 概述 |
| 1.2 金樱子的化学成分研究 |
| 1.2.1 三萜类及其衍生物 |
| 1.2.2 多糖类化合物 |
| 1.2.3 其它类化合物 |
| 1.3 金樱子的生物活性研究 |
| 1.3.1 抗炎作用 |
| 1.3.2 保护肾脏作用 |
| 1.3.3 抗阿尔茨海默症活性 |
| 1.3.4 其它作用 |
| 1.4 阿尔茨海默症研究概述 |
| 1.4.1 阿尔茨海默症疾病发生机制 |
| 1.4.2 阿尔茨海默症治疗的常用治疗方法 |
| 1.5 三萜类成分对阿尔茨海默症的研究概况 |
| 1.6 网络药理学在中药领域中的研究简介 |
| 1.7 本文的立题依据和研究主要内容 |
| 1.7.1 立题依据 |
| 1.7.2 研究主要内容 |
| 1.7.3 创新点 |
| 第二章 金樱子中三萜类化合物抗阿尔茨海默症的网络药理学研究 |
| 2.1 靶蛋白的筛选及处理 |
| 2.2 化合物收集与结构处理 |
| 2.3 分子对接 |
| 2.4 分子网络的构建 |
| 2.4.1 C-T和C-T-P网络构建 |
| 2.4.2 PPI网络构建 |
| 2.4.3 GO基因生物过程富集和KEGG信号通路富集网络构建 |
| 2.5 网络特征分析 |
| 2.5.1 分子对接分析 |
| 2.5.2 分子网络的分析 |
| 2.6 结果与讨论 |
| 第三章 生物活性验证 |
| 3.1 直接靶酶实验 |
| 3.1.1 乙酰胆碱酯酶活性测试 |
| 3.1.2 丁酰胆碱酯酶活性测试 |
| 3.1.3 β分泌酶 1 和β分泌酶 2 活性测试 |
| 3.2 神经细胞保护活性测试 |
| 3.2.1 实验简介 |
| 3.2.2 实验材料 |
| 3.2.3 实验过程 |
| 3.2.4 实验结果与讨论 |
| 3.3 分子动力学模拟测试 |
| 3.3.1 实验原理 |
| 3.3.2 实验材料 |
| 3.3.3 实验过程 |
| 第四章 结论与展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 作者在学期间学术成果 |
（3）网络时代美国创剧人研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 绪论 |
| 第一节 研究缘起 |
| 第二节 文献综述 |
| 第三节 研究对象 |
| 第四节 研究思路和方法 |
| 第一章 身份与阶层:美国创剧人群体的演变 |
| 第一节 电视时代创剧人的身份界定(1928-1963) |
| 一、创剧人身份的探索:从发明家到电视人 |
| 二、创剧人身份的确立:首席编剧与执行制片人 |
| 第二节 电视时代创剧人的阶层分析(1964-1998) |
| 一、创剧人群体的形成:三大剧种创剧人群体 |
| 二、创剧人阶层的出现:三大阶层创剧人分布 |
| 第三节 网络时代创剧人的阶层突破(1999-2019) |
| 一、模型构建:多源异构数据下的第一阶层创剧人画像 |
| 二、画像分析:从第一阶层创剧人到创剧人“职业群体” |
| 第二章 他者与自我:网络时代创剧人文本的内容选择 |
| 第一节 他者互文:临摹现实文本下的客观写实 |
| 一、效仿现实生活:从真人真事中取材 |
| 二、互文经典作品:从文学与影视中取材 |
| 第二节 自我表现:“三重自我建构”下的主观抒情 |
| 一、对“个体自我”的探寻 |
| 二、对“关系自我”的定位 |
| 三、对“集体自我”的认知 |
| 第三节 紧密结合:创剧人文本内容层面的群体特征 |
| 一、他者故事中自我的汇入 |
| 二、自我镜像中他者的虚构 |
| 第三章 制作与创作:网络时代创剧人文本的表现形式 |
| 第一节 制作范式:视听电影化与叙事文学性 |
| 一、电影化影像策略:质感营造与“景观”制造 |
| 二、文学性叙事策略:叙事结构与叙事线索 |
| 第二节 创作风格:视听个性化与叙事风格化 |
| 一、个性化的长镜头与蒙太奇 |
| 二、风格化的“话语”建构 |
| 第三节 高度统一:创剧人文本形式层面的群体特征 |
| 一、制作范式中个性的凸显 |
| 二、创作风格中成规的体现 |
| 第四章 互构与升华:群体特征两个维度的相互关系与共同作用 |
| 第一节 相互关系:成规与个性的互构 |
| 一、同源性:相近起源与发展 |
| 二、同构性:相互建塑和形构 |
| 三、共生性:互相依存与协作 |
| 第二节 共同作用:多元且精彩的主题 |
| 一、世界观的引导:个人信仰与哲学思辨 |
| 二、人生观的认同:女性主义、反同性歧视和反种族歧视 |
| 三、价值观的迎合:反英雄、非英雄与集体无意识 |
| 第五章 环境与心理:网络时代创剧人群体特征的成因 |
| 第一节 外在环境之变:媒介场域架构下的特征成因 |
| 一、网络时代媒介场域的架构变化 |
| 二、媒介与受众博弈下的底层逻辑 |
| 第二节 内在心理动因:“人类动机理论”下的特征成因 |
| 一、自我求生:生活困难者的生理需要 |
| 二、自我救赎:面临威胁者的安全需要 |
| 三、自我倾诉:身份认同困惑者的归属需要与情感缺失者的情感需要 |
| 四、自我证明:事业受挫者的尊重需要 |
| 五、自我实现:美国创剧人的终极追求 |
| 结语 |
| 第一节 从传播到效仿:美剧强大的影响力 |
| 第二节 在分辨中学习:现状、启示与反思 |
| 附录 |
| 参考文献 |
| 在校期间取得的成果 |
| 致谢 |
（4）还脑益聪方通过干预PS/γ-分泌酶/α-Nrxn 1通路调节阿尔茨海默病突触可塑性的实验研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 PS/γ-分泌酶/α-Nrxn 1通路调控阿尔茨海默病的研究进展 |
| 1 早老素基因突变假说 |
| 2 Nrxn及突触后神经连接蛋白在突触可塑性中的作用 |
| 2.1 Nrxn蛋白在突触可塑性调节方面起着组织者的作用 |
| 2.2 α-Nrxn1与突触后相互作用蛋白结合共同调节突触可塑性 |
| 3 PS调节Nrxn在突触可塑性中的功能 |
| 4 PS1/2基因敲除动物模型的研究进展 |
| 4.1. 脑组织形态学改变 |
| 4.2. 认知功能和情绪改变 |
| 4.3. 神经炎症反应和神经元凋亡 |
| 4.4. 突触可塑性损伤 |
| 综述二 “虚-瘀-浊-毒”在阿尔茨海默病中的病机演变规律 |
| 1 AD始发于肾虚 |
| 2 AD进展于浊、瘀等病理产物的蓄积 |
| 3 AD恶化于毒邪的转化 |
| 4 “虚-瘀-浊-毒”病机演变过程的生物学基础 |
| 总结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 基于AMSTAR-2质量评价和GRADE证据分级的中医药治疗阿尔茨海默病系统评价/meta分析再评价 |
| 1 研究背景 |
| 2 资料与方法 |
| 2.1 文献检索 |
| 2.2 纳入和排除标准 |
| 2.3 文献筛选和资料提取 |
| 2.4 质量评估 |
| 2.5 再评价指标 |
| 2.6 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 文献筛选结果 |
| 3.2 纳入文献基本特征 |
| 3.3 AMSTAR-2质量评价结果 |
| 3.4 GRADE证据质量分级 |
| 3.5 结局指标再评价 |
| 4 讨论 |
| 4.1 中医药治疗AD疗效显着 |
| 4.2 中医药治疗AD的系统评价/meta分析的方法学质量有待提高 |
| 4.3 中医药治疗AD的系统评价/meta分析的证据等级较低 |
| 4.4 中医药治疗AD的安全性尚待确定 |
| 4.5 对未来中医药治疗AD疗效的系统评价/Meta分析的建议 |
| 4.6 研究的优势和局限性 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 附表1 Pubmed检索策略 |
| 附表2 AMSTAR-2详细清单 |
| 附表3 AMSTAR-2详细清单 |
| 附表4 AMSTAR-2详细清单 |
| 附表5 排除文献及理由 |
| 第三部分 还脑益聪方通过PS/-分泌酶/α-Nrxn 1通路调控阿尔茨海默病突触可塑性的实验研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 水迷宫实验 |
| 3.2 跳台实验 |
| 3.3 兴奋性突触后电位长时程增强时间 |
| 3.4 海马CA1区神经元形态 |
| 3.5 各组APP、Aβ_(1-40)、A β_(1-42)、γ分泌酶水平 |
| 3.6 各组α-Nrxn1与突触后连接蛋白的结合作用 |
| 3.7 各组α-Nrxn1信号通路的蛋白水平 |
| 3.8 各组α-Nrxn 1信号通路的基因表达 |
| 4 讨论 |
| 4.1 HYD可提高模型鼠学习记忆能力 |
| 4.2 HYD通过提高LTP时间改善突触可塑性 |
| 4.3 HYD发挥保护神经元功能 |
| 4.4 PScDKO小鼠的AD样表型与Aβ沉积无关 |
| 4.5 PS功能突变未影响α-Nrxn1与突触后蛋白的绑定作用 |
| 4.6 HYD通过调节α-Nrxn1及突触后相关蛋白和基因水平改善突触可塑性 |
| 5 小结 |
| 6 创新点 |
| 7 存在问题与不足 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附件 |
（5）阿尔茨海默病关键基因筛选及龟龄集干预作用的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 |
| 综述一 从五脏探讨阿尔茨海默病的中医治疗 |
| 1 古籍中有关AD的认识 |
| 2 人以五脏为本 |
| 3 阿尔茨海默病本虚于五脏 |
| 4 阿尔茨海默病标实与五脏的关系 |
| 5 小结 |
| 参考文献 |
| 综述二 生物信息学在阿尔茨海默病中的应用进展 |
| 1 阿尔茨海默病与基因组学 |
| 2 阿尔茨海默病与蛋白质组学 |
| 3 阿尔茨海默病与代谢组学 |
| 4 阿尔茨海默病与药物靶点预测 |
| 5 小结 |
| 参考文献 |
| 第一章 临床研究 |
| 前言 |
| 第一节 研究对象与方法 |
| 1 研究对象 |
| 2 病例选择 |
| 3 试验方法 |
| 第二节 临床研究结果 |
| 1 纳入病例情况 |
| 2 基线资料分析 |
| 3 治疗后疗效比较 |
| 4 安全性评价 |
| 第三节 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二章 AD关键基因筛选验证及龟龄集干预作用 |
| 第一节 材料与方法 |
| 1 筛选AD关键基因 |
| 2 RT-PCR检测目的基因表达 |
| 3 技术路线 |
| 第二节 研究结果 |
| 1 AD差异表达基因的筛选 |
| 2 DEGs的WGCNA分析 |
| 3 DEGs的GO分析和KEGG分析 |
| 4 PPI网络构建及关键基因筛选 |
| 5 AD脑-血共表达关键基因 |
| 6 关键基因在验证数据集中的表达情况 |
| 7 关键基因的疾病预测能力 |
| 8 PCR检测关键基因 |
| 9 PCR检测龟龄集干预前后关键基因的表达情况 |
| 第三节 讨论 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 个人简历 |
（6）遗忘型轻度认知损害中医证候、影像特征及转归的风险因素研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 轻度认知损害预后与危险因素研究概况 |
| 1 轻度认知损害诊断与亚型 |
| 2 轻度认知损害预后 |
| 3 轻度认知损害危险因素 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 综述二 阿尔茨海默病和轻度认知损害的影像生物标志物研究概况 |
| 1 结构磁共振 |
| 2 功能磁共振 |
| 3 正电子发射断层扫描 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 综述三 轻度认知损害中医研究进展 |
| 1 古代医家对健忘的认识 |
| 2 轻度认知损害中医证候研究 |
| 3 轻度认知损害的中药治疗 |
| 4 轻度认知损害的中医非药物干预 |
| 5 小结 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 临床研究 |
| 研究一 aMCI中医证候与神经心理学特征研究 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 研究二 aMCI结构影像特征及其与认知功能的相关性研究 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 研究三 aMCI转归的风险因素研究 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
| 个人简历 |
（7）虚拟综合认知干预在轻中度阿尔茨海默病患者中的应用研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 1 引言 |
| 2 概述 |
| 2.1 研究背景 |
| 2.2 研究进展 |
| 2.2.1 相关概念及理论研究基础 |
| 2.2.2 老年痴呆非药物认知干预现状 |
| 2.2.3 虚拟现实技术研究进展 |
| 2.3 研究目的和意义 |
| 2.3.1 研究目的 |
| 2.3.2 研究意义 |
| 2.4 技术路线 |
| 3 第一部分 虚拟综合认知干预方案的构建 |
| 3.1 理论支持 |
| 3.2 成立研究团队 |
| 3.3 虚拟综合认知干预方案的初步构建 |
| 3.4 虚拟综合认知干预方案专家论证 |
| 3.4.1 组建专家团队 |
| 3.4.2 专家的权威程度评价 |
| 3.4.3 专家咨询结果 |
| 3.5 预实验 |
| 3.6 虚拟综合认知干预方案科学性分析 |
| 4 第二部分 虚拟综合认知干预方案的应用 |
| 4.1 研究对象 |
| 4.1.1 研究总体与样本 |
| 4.1.2 样本选择 |
| 4.1.3 样本量的计算 |
| 4.2 研究工具 |
| 4.3 分组方法 |
| 4.4 干预方法 |
| 4.4.1 实验分组 |
| 4.4.2 干预地点 |
| 4.4.3 干预人员 |
| 4.4.4 干预的具体实施方法 |
| 4.5 评价指标 |
| 4.5.1 认知水平 |
| 4.5.2 日常生活能力 |
| 4.5.3 自我情绪 |
| 4.5.4 活动体验 |
| 4.6 资料收集方法 |
| 4.7 统计学方法 |
| 4.8 质量控制 |
| 4.9 伦理原则 |
| 5 结果 |
| 5.1 研究对象的一般资料情况 |
| 5.2 实验组与对照组资料的基线比较 |
| 5.3 虚拟综合认知干预的干预效果 |
| 5.3.1 两组研究对象认知水平评分比较 |
| 5.3.2 两组研究对象日常生活能力评分比较 |
| 5.3.3 两组研究对象情绪评分比较 |
| 5.3.4 虚拟综合认知干预的体验态度问卷分析 |
| 6 讨论 |
| 6.1 研究对象的人口学资料 |
| 6.2 虚拟综合认知干预对阿尔茨海默病患者认知水平的影响 |
| 6.3 虚拟综合认知干预对阿尔茨海默病患者日常生活能力的影响 |
| 6.4 虚拟综合认知干预对阿尔茨海默病患者自我情绪的影响 |
| 6.5 虚拟综合认知干预的可行性分析 |
| 7 结论 |
| 8 研究局限与展望 |
| 8.1 创新性 |
| 8.2 局限性与展望 |
| 附录 |
| 参考文献 |
| 综述 老年痴呆患者综合认知干预方案构建理论及临床应用进展 |
| 参考文献 |
| 读研期间科研成果 |
| 致谢 |
（8）基于动态功能连接分析的AD脑网络拓扑属性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 阿尔茨海默病概述 |
| 1.2 功能磁共振影像技术简介 |
| 1.2.1 功能磁共振原理 |
| 1.2.2 功能脑网络概述 |
| 1.3 动态功能连接研究现状 |
| 1.4 AD功能网络研究现状 |
| 1.4.1 默认模式网络 |
| 1.4.2 局部脑网络 |
| 1.4.3 全脑脑网络 |
| 1.5 研究内容及结构安排 |
| 1.5.1 主要研究内容 |
| 1.5.2 文章结构安排 |
| 第2章 相关知识 |
| 2.1 大脑功能连接分析 |
| 2.1.1 相关性连接分析 |
| 2.1.2 图论分析 |
| 2.1.3 独立成分分析 |
| 2.2 动态功能连接分析 |
| 2.2.1 动态网络分析方法 |
| 2.2.2 动态网络特征分析 |
| 2.3 研究数据 |
| 2.3.1 ADNI影像数据 |
| 2.3.2 数据获取 |
| 第3章 基于可见图的AD动态拓扑时变网络研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 方法 |
| 3.2.1 被试者信息 |
| 3.2.2 数据预处理 |
| 3.2.3 脑区划分 |
| 3.2.4 动态功能网络 |
| 3.2.5 基于可见图的动态拓扑时变网络 |
| 3.2.6 动态拓扑时变网络分析 |
| 3.2.7 统计分析 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 人口统计学和临床特征 |
| 3.3.2 大脑动态功能网络 |
| 3.3.3 局部脑区动态拓扑时变网络分析 |
| 3.3.4 全脑动态属拓扑时变网络分析 |
| 第4章 基于Louvain多层网络模块化的AD动态网络状态研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 方法 |
| 4.2.1 被试者信息 |
| 4.2.2 数据预处理 |
| 4.2.3 脑区划分 |
| 4.2.4 静态和动态功能网络构建 |
| 4.2.5 基于Louvain多层网络模块化算法 |
| 4.2.6 高低模块性状态划分 |
| 4.2.7 整合与分离状态划分 |
| 4.3 结果与分析 |
| 4.3.1 网络状态指标 |
| 4.3.2 状态时间指标 |
| 4.3.3 空间模式 |
| 第5章 总结与展望 |
| 5.1 总结 |
| 5.2 创新点 |
| 5.3 展望 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表的学术论文及研究成果 |
| 致谢 |
（9）慢性缺血缺氧条件下p75神经营养素受体在神经损害中的作用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 慢性低灌注性认知损害患者血清P75神经营养素受体细胞外段水平及其与炎症因子的关系 |
| 一、引言 |
| 二、资料与方法 |
| (一)研究对象 |
| (二)材料和仪器 |
| (三)方法 |
| 三、实验结果 |
| (一)三组研究对象基本资料情况 |
| (二)三组研究对象血清p75NTR-ECD、炎症因子水平比较 |
| (三)CCH-VCI组血清p75NTR-ECD与炎症因子相关性分析 |
| 四、讨论 |
| 五、小结 |
| 第二部分 氧糖剥夺条件下P75神经营养素受体在人神经母细胞瘤细胞中的表达和作用 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| (一)材料 |
| (二)方法 |
| 三、实验结果 |
| (一)SH-SY5Y细胞OGD模型的建立 |
| (二)LM11A-31干预浓度的确定 |
| (三)分组实验中细胞存活率和LDH释放活性 |
| (四)细胞凋亡检测 |
| (五)p75NTR蛋白表达 |
| 四、讨论 |
| 五、小结 |
| 第三部分 p75神经营养素受体在慢性脑低灌注性认知损害模型小鼠神经损伤中的作用 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| (一)材料 |
| (二)方法 |
| 三、实验结果 |
| (一)慢性脑低灌注性认知损害小鼠模型的建立 |
| (二)p75NTR表达变化 |
| (三)神经炎症反应 |
| (四)神经细胞凋亡 |
| (五)神经突触可塑性 |
| 四、讨论 |
| 五、小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述一 血管性认知损害的研究进展 |
| 参考文献 |
| 文献综述二 p75NTR 与神经系统疾病 |
| 参考文献 |
| 论文发表及参加科研情况 |
| 致谢 |
（10）轻度认知障碍人群认知特点及随访研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 绪论 |
| 第一章 研究概述 |
| 1.1 轻度认知障碍的定义及其变迁 |
| 1.2 轻度认知障碍的分类 |
| 1.3 轻度认知障碍的患病率、相关因素与转归 |
| 1.4 轻度认知障碍的诊断手段 |
| 1.5 轻度认知障碍的干预 |
| 1.6 轻度认知障碍的其他记忆功能 |
| 第二章 问题的提出 |
| 2.1 问题的提出 |
| 2.2 研究的整体设计 |
| 2.3 研究方法 |
| 2.4 本研究的理论意义 |
| 2.5 本研究的现实意义 |
| 第三章 轻度认知障碍人群认知特点及随访研究 |
| 3.1 研究一:社区轻度认知障碍人群基线认知情况以及相关因素 |
| 3.1.1 引言 |
| 3.1.2 方法 |
| 3.1.3 结果 |
| 3.1.4 讨论 |
| 3.2 研究二:轻度认知障碍个体的内隐记忆研究 |
| 3.2.1 引言 |
| 3.2.2 方法 |
| 3.2.3 结果 |
| 3.2.4 讨论 |
| 3.3 研究三:轻度认知障碍个体的前瞻记忆研究 |
| 3.3.1 引言 |
| 3.3.2 方法 |
| 3.3.3 结果 |
| 3.3.4 讨论 |
| 3.4 研究四:社区轻度认知障碍人群认知特点的随访研究 |
| 3.4.1 引言 |
| 3.4.2 方法 |
| 3.4.3 结果 |
| 3.4.4 讨论 |
| 第四章 总讨论 |
| 4.1 轻度认知障碍人群的认知特点 |
| 4.2 相关神经心理学测验推荐 |
| 第五章 总结 |
| 5.1 小结 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 简历及在学期间取得的科研成果 |
| 致谢 |
四、计算机模拟寻找阿尔茨海默病的线索（论文参考文献）
- [1]色氨酸及代谢物抑制β-淀粉样蛋白聚集的分子动力学研究 ——对运动延缓阿尔茨海默病的机理初探[D]. 弓烨弘. 上海体育学院, 2021(09)
- [2]金樱子三萜类多靶点抗阿尔茨海默症作用机制研究[D]. 司星星. 沈阳化工大学, 2021(02)
- [3]网络时代美国创剧人研究[D]. 尤达. 南京艺术学院, 2021(12)
- [4]还脑益聪方通过干预PS/γ-分泌酶/α-Nrxn 1通路调节阿尔茨海默病突触可塑性的实验研究[D]. 刘南阳. 中国中医科学院, 2021(02)
- [5]阿尔茨海默病关键基因筛选及龟龄集干预作用的研究[D]. 赵明. 北京中医药大学, 2021(08)
- [6]遗忘型轻度认知损害中医证候、影像特征及转归的风险因素研究[D]. 王旭. 北京中医药大学, 2021(01)
- [7]虚拟综合认知干预在轻中度阿尔茨海默病患者中的应用研究[D]. 谢娟娟. 湖州师范学院, 2021(09)
- [8]基于动态功能连接分析的AD脑网络拓扑属性研究[D]. 张成慧. 曲阜师范大学, 2020(02)
- [9]慢性缺血缺氧条件下p75神经营养素受体在神经损害中的作用研究[D]. 陈甲. 中国人民解放军海军军医大学, 2020(02)
- [10]轻度认知障碍人群认知特点及随访研究[D]. 董宣如. 华东师范大学, 2020(02)