Leber视神经萎缩5例及家庭报告

一、Leber视神经萎缩5例及家系报告（论文文献综述）

宋蒙涛,王洪阳,兰兰,谢林怡,熊芬,王大勇,关静,王秋菊^[1]（2019）在《伴周围神经病变听神经病患者的临床特征分析》文中研究表明目的分析一组伴周围神经病变听神经病患者的临床症状特点和听力学特征,总结综合征型听神经病的遗传学和表型特征。方法对课题组2003年至2018年间收集的听神经病患者采用统一问卷调查,记录发病年龄和临床症状特点,并进行标准化的听力学评估:包括纯音测听、听性脑干反应（ABR）、声导抗、畸变产物耳声发射（DPOAE）、耳蜗电图（ECochG）、言语识别率测试。结果 2003-2018年共收集听神经病患者531例,伴周围神经病变者69例,占12.99%;其中男性32例,女性37例,男女比例为1:1.16;发病年龄在0-26岁,平均14.85±5.23岁,其中婴幼儿期（≤3岁）发病4例,占5.79%;儿童期（3-12岁）发病10例,占14.49%;青少年期（12-18岁）发病36例,占52.17%;成人（≥18岁）发病19例,占27.54%。44例（63.77%）患者首发为听神经病,另25例（36.23%）首发为视力下降、四肢麻木、走路不稳等周围神经病变的表现;54例（78.26%）伴有耳鸣,7例（10.14%）伴有眩晕或前庭功能障碍。纯音听力图以低频上升型听力曲线为主,占66.92%;听力损失程度主要表现为轻、中度听力损失,占68.46%。结论听神经病可伴发多种神经系统疾病,多表现为周围神经病变,如四肢麻木、肌张力低下、共济失调、视力下降等。综合征型听神经病患者的首发症状可以是听神经病,也可以是其他神经系统疾病,其听力学评估结果符合听神经病的听力学特征。

孙小荪^[2]（2018）在《肌萎缩侧索硬化患者重复神经刺激的研究及肌萎缩侧索硬化ETV1-D38G突变转基因小鼠模型的研究》文中研究说明研究目的:本研究旨在总结中国肌萎缩侧索硬化（amytrophic lateral sclerosis,ALS）患者重复神经刺激（repetitive nerve stimulation,RNS）的特点,期望有新的发现并探讨其与疾病发病的关系及可能的机制。研究方法:1.收集诊断ALS（临床可能的ALS除外）并行RNS的病例,共纳入149例,对其临床及神经电生理资料进行回顾性研究。2.所有病例均行针极肌电图（electromyography,EMG）和重复神经刺激。低频RNS（3Hz）检查神经包括:副神经、腋神经、尺神经、股神经、腓总神经、面神经以及正中神经。仅部分病例行尺神经高频RNS（20Hz）。3.运用SPSS 22.0进行T检验及卡方检验等统计学分析。研究结果:1.研究纳入的患者确诊年龄范围为22-78岁,平均年龄54.5±10.8岁。男女比例为 1.6:1。2.至少1根神经出现低频RNS波幅递减（≥10%）见于56.4%（84/149）患者,最常见于支配近端肌肉的神经如副神经及腋神经。其余神经低频RNS波幅递减较少见。面神经未出现低频RNS波幅递减。3.在6.5%行尺神经高频RNS的患者（7/108）中,高频RNS出现波幅递增（≥60%）,其中5例同时有副神经低频RNS波幅递减。4.109根出现低频RNS波幅递减的神经中,呈现CMAP波幅持续性递减的波型占多数（56.9%,62/109）,多于呈现U型波幅回升的波型（34.9%,38/109）及不典型波型（8.2%,9/109）。5.19例低频RNS示副神经波幅递减,但副神经所支配的胸锁乳突肌EMG正常,且神经系统查体中未发现胸锁乳突肌力弱。其中3例合并有尺神经高频RNS波幅递增。结论:1.ALS患者神经电生理检查中低频RNS波幅递减较常见,尤其常见于副神经和腋神经。2.胸锁乳突肌EMG、肌力正常的患者出现副神经低频RNS波幅递减提示神经肌肉接头（neuromuscular junction,NMJ）的损害有可能早于前角神经元的丢失。3.高频RNS波幅递增以及主要为持续递减而不是U型回升的波型提示突触前膜及后膜均有损害。可以推断,ALS患者的NMJ损害包含整个突触结构,而非局限于某一区域。研究目的:本研究以一家族性ALS（FALS）家系为基础,发现一个新基因可能为ALS的致病基因——ETV1基因。为此,我们构建了 ETV1-D38G转基因小鼠模型,通过对其一般状况及行为学试验的观察、神经电生理的检测、神经肌肉病理的研究、转录组测序等,旨在了解ETV1基因突变与ALS表型的关系。研究方法:1.前期构建的ETV1-D38G杂合转基因小鼠杂交产生子代小鼠,21天断乳后剪取鼠尾,提取DNA,通过PCR扩增、琼脂糖凝胶电泳,确定子代小鼠基因型。测序确定突变位点存在。将所得雄鼠分为纯合组、杂合组和野生对照组。所有小鼠均在符合SPF级标准的环境下饲养。2.实验组小鼠每组10只,从出生后60天开始,观察其一般情况,测量体重,并利用转棒试验、悬尾试验等行为学试验检测其运动功能,记录其生存期。另外,实验组纯合及野生对照小鼠各1只麻醉后行腓肠肌针极肌电图检查,观察运动单位电位及是否有异常自发电位。3.实验组纯合及野生对照小鼠各1只断颈处死后,取腰膨大段新鲜脊髓及腓肠肌,中性福尔马林固定,石蜡包埋后切片,行HE染色及尼氏染色（肌肉仅行HE染色）。光学显微镜下观察脊髓、肌肉形态及脊髓前角神经元数量及形态。脊髓同时行GFAP免疫荧光染色和泛素免疫组化染色,观察是否出现胶质增多现象及泛素阳性包涵体。4.纯合转基因小鼠及野生对照小鼠各3只断颈处死后,取整条新鲜脊髓组织提取总RNA,通过RNA质量检测、转录组测序文库制备、库检、成簇与测序等步骤进行转录组测序,用DAVID软件进行结果分析。观察目的基因突变对小鼠基因表达的影响。5.运用SPSS 22.0进行正态分布检验和T检验等统计学分析。研究结果:1.经鉴定,最后共获得实验雄鼠:纯合19只,杂合27只,野生对照15只。2.通过观察一般情况、体重及各项行为学试验的,转基因小鼠与野生对照组小鼠未发现明显差异,生存期正常。实验鼠行针极肌电图检查,未发现异常自发电位,运动单位电位波幅、时限无统计学差异。3.实验组鼠脊髓和肌肉的HE染色和脊髓尼氏染色、GFAP免疫荧光、泛素免疫组化结果显示,与野生对照组小鼠无明显差异。4.RNA测序显示,24个基因表达水平有变化（FDR≤0.5）,其中12个基因表达水平有显着变化（FDR≤0.1）。表达变化的基因数目较少,且与ALS疾病关联不明显。可以认为未发现有意义的信息。结论:1.通过生存期、行为学试验、神经电生理、神经病理、转录组测序的研究,ETV1-D38G转基因小鼠纯合组、杂合组与野生度对照组小鼠未出现明显差异。目的基因与ALS疾病发生的关联不明确。2.转基因小鼠模型未出现表型,分析原因可能为:环境因素干扰;动物模型与人类疾病表现一致性不高;家系携带ETV1-D38G基因突变以外,还存在ATXN3异常扩增,因此我们考虑此家系为ALS和SCA3共病,SCA3本身与多种神经系统变性存在交叉,家系中ALS的发病,有可能并非ETV1基因突变的单独作用,而可能是与ATXN3基因的异常扩增共同作用,寡基因致病机制不可忽视。3.下一步可以选择ETV1-D38G转基因小鼠与SCA3小鼠杂交后,得到含有两种基因突变的“double hit”小鼠,并观察其与SCA3小鼠、野生小鼠的差异,进一步了解目的基因与疾病的关系。

肖展翅,李钢,邱斌,王平,罗红兰^[3]（2013）在《遗传性小脑共济失调1家系报告》文中认为患者,女,45岁,因行走不稳6年,加重2年于2012年10月25日入院。发病初主要表现行走不稳,逐渐加重,依次出现蹒跚步态、易摔跤、双手笨拙、吐词不清,一直未予诊疗。既往无特殊病史。入院检查:神清,无智能减退,轻度构音障碍,眼底检查未见视神经萎缩,无面舌瘫,四肢肌力、肌张力正常,Romberg征阳性,闭眼时后仰,指鼻试验、跟膝胫试验阳性,轮替试验笨拙,深、浅感觉无障碍,腱反射减退,巴氏征阴性,大小便正常。血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、脑脊液检查正常。心电图未见异常。X线检查:脊椎及四肢未见骨骼畸形。MR示:小脑萎缩,大脑、脑干、脊髓未见异常。入院诊断:遗传性小脑共济失调。外周血染色体核型未查。入院后用胞二磷胆碱、维生

谢涛^[4]（2012）在《伴发2型糖尿病的腓骨肌萎缩症一家系基因突变筛查研究》文中研究表明[背景与目的]腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth, CMT）亦称为遗传性运动感觉神经病,具有明显的遗传异质性,临床主要特征是四肢远端进行性的肌无力、肌萎缩以及感觉障碍。CMT是最常见的遗传性周围神经病之一（发病率约为1/2500）,根据其神经传导速度,CMT主要分为两型：CMT1型（脱髓鞘型）,神经传导速度（NCV）减慢（正中神经传导速度<38m/s）；CMT2型（轴突型）,神经传导速度正常或轻度减慢（正中神经传导速度>38m/s）。多数呈常染色体显性遗传,也可呈常染色体隐性或X-连锁遗传。本课题旨在探讨国内合并2型糖尿病的CMT一家系临床特点及其可能的分子生物学发生机制。[方法]以中国浙江地区一个较大的CMT家系的40名成员为研究对象,分别进行详细的家系调查、临床及辅助检查,对23名家系成员（4名CMT患者,11名有血缘关系成员,7名非血缘关系成员）采集血样并进行下列研究：1)运用实时荧光PCR对周围神经髓鞘蛋白22（peripheral myelin protein22, PMP22）进行大片段重复扩增检测；2)采用PCR及基因测序方法检测PMP22有无点突变；3)利用PCR及基因测序方法检测髓鞘糖蛋白零（myelin protein zero, MPZ）有无点突变。[结果]本家系患者为常染色体显性遗传,多数青春期起病,且具有发病年龄早及早现现象。家系成员中5例经临床诊断为CMT1型,其中4例伴有2型糖尿病。主要临床表现为肢体远端肌无力、肌萎缩、感觉障碍、步态异常、腱反射减弱和消失等。4名确诊患者及2名疑似患者正中神经运动传导速度多在38m/s以下。对包括伴2型糖尿病的4例CMT患者在内的23名家系成员进行分子生物学检测,均未发现PMP22大片段重复扩增突变,基因全系列测序也未发现点突变。同时进行了MPZ基因检测,亦未发现点突变。仅在患者Ⅲ1中发现MPZ基因（序列号为GI：89161185）第5820位点A→G多态性。[结论]1)本研究为国内首次对伴2型糖尿病的CMT家系进行临床及分子生物学的研究报道；2)PMP22大片段重复扩增突变不是本组CMT发病的分子生物学机制。3)MPZ基因5820位点A→G多态性亦非本家系的致病基因。4)与CMT2及2型糖尿病都相关的线粒体融合蛋白2（mitofusin2, Mfn2）基因是否与本家系发病有关,还有待进一步研究。

赵哲^[5]（2012）在《中国人群神经肌肉病致病基因的筛选及应用研究》文中提出遗传性骨骼肌疾病遗传方式多样，包括：常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance，AD）、常染色体隐性遗传（autosomalrecessive inheritance，AR）、X连锁遗传（X-linked inheritance）及散发多种遗传方式。其发病机制为：致病基因（单基因）导致其编码的骨骼肌细胞骨架蛋白、膜蛋白、基底膜蛋白缺失，胞浆蛋白缺失或功能异常，离子通道蛋白功能异常，引起肌细胞膜破坏、胞浆蛋白结构异常、代谢紊乱、细胞膜通道异常而出现肌肉无力、萎缩、强直等骨骼肌受累主要临床表现，此外可伴有脑、心、肝、骨关节、周围神经等多系统受累。遗传性骨骼肌疾病主要包括：肌营养不良、肌强直综合征、远端型肌病/肌营养不良、先天性肌病、代谢性肌病（线粒体病、糖原贮积症、脂质沉积病）等，每组疾病中又包含若干亚型（依据致病基因编码蛋白、特征性临床表现分类），因此，遗传性骨骼肌疾病是一个庞大的疾病谱。临床表现、活检骨骼肌病理分析是认识、诊断遗传性骨骼肌疾病的基础，致病基因检测是确诊疾病的重要依据。遗传性骨骼肌疾病，以进行性加重的肌无力、肌萎缩为主要临床表现。多于儿童、青壮年起病，从肢体无力逐渐发展到生活不能自理，致残率和致死率较高，缺乏有效的治疗手段，给个人、家庭和社会带来沉重负担。明确诊断、研究其发病机制和探索有效治疗方法，是该研究领域的热点与焦点课题。伴随致病基因和编码蛋白的不断发现，预计越来越多新的疾病类型被认识。目前遗传性骨骼肌疾病常用检查、诊断方法包括：受累肌群肌力评判、电生理、骨骼肌活检病理分析、生化检测，在此基础上行分子病理、超微病理、基因检测，骨骼肌影像作为评判受累肌群及其严重程度的可靠方法也广泛应用于临床。受累肌群的评判是临床分型的重要依据，为目的基因检测提供方向。遗传性运动感觉周围神经病（hereditary motor and sensory neuropathy,HMSN）是最常见的遗传性周围神经病。1886年首次由Charcot、Marie和Tooth分别报道，此后被命名为Charcot-Marie-Tooth（CMT），目前广义的CMT泛指HMSN，两者通用，包括：AD、AR、X连锁及散发多种遗传方式，迄今为止至少发现30余种致病基因突变，导致其编码的髓鞘、轴索、雪旺细胞蛋白合成及功能障碍，影响髓鞘及细胞骨架完整性、轴浆运输及能量代谢，从而导致周围神经支配的肢体出现远端肌肉无力、萎缩、感觉异常。目前CMT主要诊断依据：临床表现、电生理发现、周围神经活检病理分析，基因检测是明确分型诊断的可靠方法。电生理检查依据神经传导速度将CMT分为髓鞘型、轴索型和中间型，是临床不可缺少的检查方法。部分患者临床和电生理检查仅存在运动异常，而没有感觉异常。这种纯运动受累的CMT变异型即：远端型遗传性运动神经病（distalhereditary motor neuropathy, dHMN）。由于本组疾病具有高度临床、遗传异质性，直接致病基因测序具有一定困难，近年来基因芯片技术的应用为CMT致病基因筛查、目的基因测序带来了便捷，使CMT的分型诊断越来越明了、丰富。目前发现6000余种遗传病，其中神经遗传病占60%以上，神经遗传病的基础研究，在我国处于尚未广泛开发的处女地，中国人口众多，具有大量的神经遗传病患者，但国内对遗传性神经肌肉病的系统研究相对匮乏，开展遗传性神经肌肉病的研究，发现具有中国人自主知识产权的致病基因变异信息具有重要价值，是我国神经病学专业亟待发展的方向。遗传性神经肌肉病，临床容易获得活检骨骼肌、周围神经标本，可以使患者生前得到病理诊断，推动了遗传性骨骼肌、周围神经疾病的研究进程。遗传性神经肌肉病是主要的单基因遗传病，在分子生物学水平致病基因测序明确诊断、基因治疗成为现实与希望。本研究从骨骼肌、周围神经遗传资源标本库中筛选：1)dysferlinopathy患者37例；2)远端型肌病/肌营养不良患者19例；3)dHMN一家系进行临床、病理分析、致病基因测序，旨在分别对中国人上述三组疾病进行研究，得到临床、病理及分子生物学特点。第一部分Dysferlinopathy临床、病理诊断及致病基因筛选目的：进行性肌营养不良（progressive muscular dystrophy, PMD）是以进行性加重的肌无力、肌萎缩为主要临床表现的一组遗传性骨骼肌疾病。Dysferlinopathy是常染色体隐性遗传的PMD，DYSF突变导致分布于骨骼肌、心肌细胞膜的dysferlin蛋白缺失，膜稳定性破坏，从而出现PMD临床表现——进行性加重的肌无力、肌萎缩。根据最初受累肌群分布分为：肢带型肌营养不良2B型（Limb-girdle muscular dystrophy2B，LGMD2B）——近端肌、骨盆带肌受累；Miyoshi远端型肌营养不良（Miyoshi distalmuscular dystrophy，MM）——腓肠肌受累；胫骨前群肌病（distal myopathywith anterior tibial onset，DMAT）——胫骨前群肌受累。我院2004～2011年7年间临床、活检骨骼肌病理、分子病理诊断成人PMD中，dysferlinopathy发病率最高，与国外研究LGMD2A发病率最高不一致，引发对中国人dysferlinnopathy临床、病理及致病基因变异研究，旨在发现中国人dysferlinopathy的临床及致病基因变异特点。方法：1.研究对象入组标准：1)临床表现：四肢近端肌、骨盆带肌、腓肠肌、胫骨前肌无力及萎缩；高肌酸激酶血症；肌电图以肌源性损害为主；2)活检骨骼肌组织化学染色呈肌营养不良改变（肌纤维直径大小不一，不同程度肌纤维变性、坏死、再生，有/无炎性细胞浸润，结缔组织增生）；除外代谢性肌病和先天性肌病；3)抗-dysferlin单克隆抗体免疫组织化学染色dysferlin蛋白完全/部分缺失。符合入组标准37例。2.归纳整理入组患者临床资料，包括：性别、发病年龄、受累肌群分布、肌酸激酶值、电生理检查结果，部分患者双下肢骨骼肌核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查结果。3.重复入组患者活检骨骼肌组织化学、免疫组织化学染色，病理分析。4.筛选肌细胞膜dysferlin蛋白缺失的部分患者行DYSF基因分析。5.分析、讨论中国人dysferlinopathy患者的临床、电生理、骨骼肌MRI、骨骼肌病理及分子生物学特点。结果：1.37例dysferlinopathy患者中，男性20例，女性17例，无明显性别差异，阳性家族史者2例，发病年龄12-51岁，平均14.76岁，多数患者青春期前后起病，与文献报道15-25岁起病一致。依据临床上病初受累肌群分类：LGMD2B26例、MM10例、DMAT1例；血CK检查均呈重度升高（997-25770U/L）。2.37例行电生理检查，其中35例呈典型肌源性改变，1例在肌源性损害的基础上合并周围神经损害，1例以周围神经损害为主要表现。2例伴有周围神经损害dysferlinopathy（抗-dysferlin单克隆抗体免疫组织化学染色、DYSF基因分析确诊）为新发现的临床表型，目前尚未见文献报道。3.其中11例行大腿、小腿骨骼肌MRI，近端肌受累为主的4例、腓肠肌受累为主的6例、胫骨前肌受累为主的1例。4.全部37例骨骼肌活检组织化学染色呈肌营养不良改变，有/无不同程度炎性细胞浸润，抗-dysferlin单克隆抗体免疫组织化学染色示肌细胞膜dysfrelin蛋白完全/部分缺失。5.14例dysferlinopathy患者行DYSF基因测序分析，4例未找到致病基因突变，10例患者发现了7个致病基因突变，其中6个致病基因位点为目前未见文献报道的新发突变。结论：1. Dysferlinopathy符合肌细胞膜蛋白缺失PMD的一般临床及病理表现，大腿、小腿骨骼肌MRI检查，可以明确判断首先受累肌群，对于判断临床表型、选择合适的活检骨骼肌部位具有重要帮助。2.活检骨骼肌抗-dysferlin单克隆抗体免疫组织化学染色，肌细胞膜dysferlin蛋白完全/部分缺失，可作为临床筛选dysferlinopathy、鉴别其他类型肌细胞膜蛋白缺失PMD（肌酸激酶明显升高）的首选方法。3. DYSF基因测序，发现致病基因突变是确诊dysferlinopathy的金标准，中国人dysferlinopathy存在新发突变。4.合并周围神经损害是dysferlinopathy新的临床亚型，其发病机制有待进一步探索。第二部分远端型肌病/肌营养不良临床诊断体系研究目的：远端型肌病/肌营养不良（distal myopathy/muscular dystrophy）遗传形式多样，包括：AD、AR、散发，是一组以进行性加重的四肢远端肌无力、萎缩为临床特点的遗传性骨骼肌疾病。多于青少年期和成年期起病，可伴心肌、颜面肌、咽喉肌受累。肌电图呈肌源性/神经源性损害，活检骨骼肌病理呈肌病、肌营养不良改变。目前文献已经报道了10余种远端型肌病/肌营养不良致病基因，最近，本组疾病倾向于根据致病基因的编码蛋白在肌纤维中位置及功能分类，主要分为：肌节蛋白、Z盘蛋白、膜信号转导及膜修复蛋白、胞浆酶蛋白、核蛋白异常远端型肌病/肌营养不良。分析我院2004～2011年7年间临床、活检骨骼肌病理、分子病理诊断的19例远端型肌病/肌营养不良患者临床、下肢骨骼肌MRI、活检骨骼肌病理、分子病理特点，旨在探索远端型肌病/肌营养不良的诊断思路，在此基础上明确致病基因的测序方向。方法：1.研究对象入组标准：1)临床表现：确切的四肢远端肌无力、肌萎缩为主要表现；2)电生理检查以肌源性损害为主，若为神经源性损害，应除外脊髓前角、周围神经病变以及目前分类、定义明确的部分远端肌受累的骨骼肌疾病（面肩肱型肌营养不良、强直性肌营养不良1型、眼咽型肌病/肌营养不良）；3)活检骨骼肌病理、分子病理分析呈肌源性损害。2.归纳分析19例入组患者临床资料，包括：性别、发病年龄、受累肌群分布、肌酸激酶值、电生理、双小腿骨骼肌MRI以及病理、分子病理、超微病理特点。3.分析、讨论远端型肌病/肌营养不良的诊断与鉴别诊断思路。结果：1.一般资料：男7例，女12例，发病年龄14-38岁，2例为母子患病，1例其兄有相似病史，其余16例无阳性家族史，为散发病例。2.血CK：11例患者血清肌酸激酶呈显着升高，8例轻度升高。3.电生理分析：13例呈肌源性损害；3例肌源性损害伴纤颤、正相电位；2例肌源性损害合并周围神经损害；1例正常。4.受累肌群分布（临床表现及小腿MRI）：11例以腓肠肌受累为主；2例单纯胫骨前肌受累；1例胫骨前肌受累为主，累及比目鱼肌；5例小腿前后肌群均受累。5.骨骼肌活检病理分析：11例呈典型肌营养不良改变，抗-dysferlin蛋白单克隆抗体免疫组织化学染色显示肌纤维膜上dysferlin蛋白完全缺失；4例肌纤维胞浆中可见大量典型的镶边空泡；其余3例呈肌病病理改变，无特征性病理改变。结论：1.电生理检查是鉴别诊断远端肌无力、肌萎缩为主要临床表现的远端型肌病/肌营养不良、运动神经元病以及周围神经病的可靠方法。2.首发受累肌群的判断结合肌酸激酶数值分析有助于远端型肌病/肌营养不良的分型诊断，小腿骨骼肌MRI可为判断受累肌群、选择活检骨骼肌部位提供可靠依据，值得临床推广应用。3.远端型肌病/肌营养不良活检骨骼肌病理像依疾病类型不同呈现不同特点，主要包括：肌营养不良病理改变，肌病伴不同程度、典型/不典型镶边空泡，胞浆内异常物质沉积、肌原纤维网紊乱。抗-dysferlin单克隆抗体免疫组化染色，若肌细胞膜dysferlin蛋白缺失，提示MM、DMAT，鉴别于其他类型远端型肌病/肌营养不良。4.目前，凭借临床、病理表现确定dysferlinopathy以外的远端型肌病/肌营养不良的致病基因检测比较困难，是本组疾病分子生物学诊断的难点。5.大样本研究远端型肌病/肌营养不良各个类型的受累肌群特点、肌纤维胞浆结构异常（光镜、电镜）特点，即：深化对本组疾病临床表型的认识，期待能够为临床提供致病基因检测方向。第三部分远端型遗传性运动神经病一家系临床及分子生物学研究目的：遗传性运动感觉神经病（Hereditary Motor and SensoryNeuropathy, HMSN），又称腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT），是一组遗传及临床表现具有高度异质性的遗传性周围神经病，其中部分患者仅存在运动异常，而没有感觉异常。这种纯运动受累的CMT变异型即：远端型遗传性运动神经病（distal hereditary motor neuropathy,dHMN）。从2007年至2010年我院骨骼肌、周围神经遗传资源标本库28例临床诊断CMT患者中选择一dHMN家系（三代共9人，其中4人发病）进行临床及电生理分析、基因芯片筛查、致病基因测序，旨在发现中国人dHMN新发致病基因。方法：1.家系资料采集。2.家系成员调查、详细的临床及电生理检查。3.提取外周血DNA，PCR扩增、CMT基因芯片筛查、致病基因测序。4.分析、报告结果。结果：1.临床表现：双下肢远端肌无力、肌萎缩、足趾畸形，无感觉系统异常。2.家系成员年龄4-67岁，先证者发病年龄16岁，父系家族发病；临床、电生理检查异常成员包括：先证者、祖母、姑妈、父亲，呈AD遗传方式。3.电生理检查示双下肢纯运动神经受累。4.先证者双下肢骨骼肌MRI示腓肠肌、股外侧肌脂肪浸润。5. CMT基因芯片筛查致病基因，在丙氨酰-tRNA合成酶（Alanyl-tRNA synthetase， AARS）基因19号外显子上发现一个错义突变（c.2677G>A），直接测序结果证实了此突变的存在；对照研究：本家系中4名发病成员均携带此突变，4名正常成员及60例中国人正常对照未发现本突变。结论：1. CMT2、dHMN均具有高度的临床与遗传异质性，均有多种致病基因，dHMN为CMT2的纯运动亚型，其临床特点：远端运动受累，无主/客观感觉神经异常；一些文献报道CMT2和dHMN有一些共同致病基因；电生理检查是从CMT患者中发现dHMN的可靠筛选方法。2. CMT基因芯片筛查是发现致病基因的快速、便捷方法，值得临床推广应用，致病基因测序是dHMN的确诊方法。3.我们在一中国常染色体显性遗传dHMN家系中描述了一个AARS基因的杂合突变（c.2677G>A D893N）；此前的文献仅报道AARS基因突变为CMT2的致病基因，目前尚未见文献报道AARS基因导致dHMN，我们的发现证明AARS基因为一新的CMT2和dHMN共同致病基因。

牛琦,侯祚琼,金庆文,张炳峰,王发胜,丁新生,张平^[6]（2011）在《腓骨肌萎缩症的临床、病理学及遗传学特点（附1家系报告）》文中认为目的探讨腓骨肌萎缩症（CMT）的临床、病理学及遗传学特点。方法对1例CMT患者及其家系的临床资料进行回顾性分析。结果本家系患者主要表现为先天性慢性进行性双下肢远端肌无力和肌肉萎缩,部分伴双上肢受累;腱反射消失,双下肢感觉减退;弓形足。神经电生理检查示周围神经损害,正中神经传导速度>38 m/s。先证者肌肉病理示Ⅰ型纤维萎缩;腓肠神经病理示有髓纤维的数量减少,轴索萎缩,未见洋葱头样结构。家系调查显示为X连锁隐性遗传。Cx32基因检测未见有意义突变。结论该家系临床与病理表现属CMT2型,遗传特点系X连锁隐性遗传,致病基因尚不明确。

王慧博^[7]（2006）在《中国人Leber病的流行病学特征和中西医结合治疗的疗效评价》文中进行了进一步梳理Leber遗传性视神经病变是公认的最常见的线粒体疾病。随着分子遗传学的发展,目前该病的诊断已趋成熟。但人们对其发病机制的认识仍十分有限,对其不同临床表现和遗传学特征亦不能给出合理的解释,治疗上更是束手无策。本课题综合比较了134例LHON患者的基本信息,发病时间和临床表现,并对11778位点突变的患者进行中西医结合治疗,试图在分子水平对国内本病患者的流行病学规律有进一步的认识,并为LHON寻找一种较为有效的治疗途径。本课题研究分流行病学研究和临床疗效评价两部分:1.中国人Leber遗传性视神经病变的流行病学特征目的:对134例LHON患者的流行病学特征进行统计比较,为更有针对性地深入进行流行病学调查提供一些思路。方法:记录134例经mtDNA基因检测确诊的LHON患者的基本信息、发病时间及临床特征。对不同位点患者的性别、城/乡分布、家族史情况、发病时间、视力等进行比较;对11778位点突变患者进行性别、居住地（城/乡）、家族史等因素以及其是否对视力有影响作用进行综合比较。结果:11778组中男性明显居多,其性别比例与14484组之间的差异有统计学意义（P<0.001）;14484组中有家族史者明显居多,与11778组之间的差异有统计学意义（P<0.005）;两位点突变患者病程中最低视力的差异没有统计学意义（P>0.25）,随访视力之间的差异有统计学意义（P<0.001）。11778组不同性别、居住地及有/无家族史的患者视力的差异均无统计学意义。结论:11778和14484位点突变的患者在性别比例,家族史和疾病预后上有明显差别,进一步探求这种差异的原因,可能会为LHON的临床防治提供一些帮助。2.中西医结合治疗mtDNA11778位点突变的Leber遗传性视神经病变的疗效评价目的:观察中西医结合治疗和单纯口服中药治疗11778位点突变LHON患者的临床疗效,探讨治疗LHON较为有效的方药和途径。方法:选取经基因检测证实为mtDNA11778位点突变（+）的LHON患者,采取随机、对照的原则,对60例LHON患者进行中西医结合治疗和单纯口服中药治疗的对照研究。结果:两组的疗效差异有统计学意义（P<0.05）。中西医结合治疗的疗效优于单纯口服中药治疗。结论:中西医结合治疗LHON有效。

林柳燕,郝小波^[8]（2005）在《Leber遗传性视神经病2例家系报告》文中指出

赵立东^[9]（2005）在《线粒体DNA突变相关的耳聋分子机制的研究》文中认为耳聋是人类最常见的残疾之一,这种疾病严重的影响着人类的生活、交流乃至社会生产力。世界卫生组织估计,全世界有2.5亿人患有中度以上听力损失,中国有听力语言障碍的残疾人约2057万,而其中由于线粒体DNA的突变导致的耳聋约占5‰,如果按照这个比例计算,全世界大约有125万耳聋患者的耳聋是由于线粒体的病变所引起,而在我国这个人数大约是102850人,因此对线粒体相关性耳聋进行研究,不仅是人类认识自然和改造自然的一个重要方面,而且还具有重大的社会意义和经济意义。本研究的主要目的是探讨与线粒体DNA突变有关的耳聋的分子机制,以期为将来预防和治疗线粒体性耳聋提供一定的理论依据和思路。研究表明,导致耳聋的线粒体DNA突变主要有点突变和大片段重组,为了比较全面的研究线粒体相关性耳聋的分子机制,我的研究主要包括以下几个部分: 第一章 遗传性耳聋患者临床资料的收集 为了对遗传性耳聋特别是由于线粒体DNA突变导致的耳聋进行其发病的分子机制的研究,我们首先在解放军总医院耳鼻咽喉科门诊收集各种遗传性耳聋患者的临床资料。在收集资料之前,我们制定了各种标准如:患者的入选标准和排除标准,各种听力检测仪器的校准和听力测定的技术标准;患者听力损失分级的标准等等。此项工作同时也是解放军总医院耳鼻咽喉科与美国辛辛那提大学医学院附属儿童医院人类遗传实验室的合作项目的一部分。在2003年3月-2004年1月期间,我们在共收集到188个患者的病例资料,除患者本人外,还收集168位家属血样,总共582管,其中在全部患者中有药物性耳聋34例。然后我们对从所有收集的患者血样中提取的基因组DNA进行线粒体12S rRNA基因突变的筛查。共查出7例A1555G突变、3例T1095C突变和1例Kearns-Sayre综合征的患者,我们第二、第三部分的工作就在这些患者的资料基础上展开。

杨任民,张立新,侯焕喜^[10]（2005）在《遗传性痉挛性截瘫伴胼胝体发育不良的临床分析及文献回顾》文中进行了进一步梳理目的:分析遗传性痉挛性截瘫伴胼胝体发育不良（HSP-TCC）的临床特点,以提高对此病的认识。方法:结合文献复习并报告1 例HSP-TCC患者的临床和影像学表现。结果:本例HSP-TCC的双亲为表兄妹婚配,临床以缓慢进行性痉挛性截瘫为主要表现,MRI 示胼胝体发育不良和脑室周围白质疏松,侧脑室对称轻度扩大;胸腰髓明显变细,但脊髓本身未见明显异常信号。结论:建议凡家族性痉挛性截瘫患者均应常规行MRI检查,以判定是否并有胼胝体发育不良,可提高本病的诊断率。

二、Leber视神经萎缩5例及家系报告（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、Leber视神经萎缩5例及家系报告（论文提纲范文）

（1）伴周围神经病变听神经病患者的临床特征分析（论文提纲范文）

（2）肌萎缩侧索硬化患者重复神经刺激的研究及肌萎缩侧索硬化ETV1-D38G突变转基因小鼠模型的研究（论文提纲范文）

（4）伴发2型糖尿病的腓骨肌萎缩症一家系基因突变筛查研究（论文提纲范文）

（5）中国人群神经肌肉病致病基因的筛选及应用研究（论文提纲范文）

（7）中国人Leber病的流行病学特征和中西医结合治疗的疗效评价（论文提纲范文）

（9）线粒体DNA突变相关的耳聋分子机制的研究（论文提纲范文）

四、Leber视神经萎缩5例及家系报告（论文参考文献）

• [1]伴周围神经病变听神经病患者的临床特征分析[J]. 宋蒙涛,王洪阳,兰兰,谢林怡,熊芬,王大勇,关静,王秋菊. 中华耳科学杂志, 2019(01)
• [2]肌萎缩侧索硬化患者重复神经刺激的研究及肌萎缩侧索硬化ETV1-D38G突变转基因小鼠模型的研究[D]. 孙小荪. 中国人民解放军医学院, 2018(09)
• [3]遗传性小脑共济失调1家系报告[J]. 肖展翅,李钢,邱斌,王平,罗红兰. 疑难病杂志, 2013(04)
• [4]伴发2型糖尿病的腓骨肌萎缩症一家系基因突变筛查研究[D]. 谢涛. 昆明医科大学, 2012(11)
• [5]中国人群神经肌肉病致病基因的筛选及应用研究[D]. 赵哲. 河北医科大学, 2012(12)
• [6]腓骨肌萎缩症的临床、病理学及遗传学特点（附1家系报告）[J]. 牛琦,侯祚琼,金庆文,张炳峰,王发胜,丁新生,张平. 临床神经病学杂志, 2011(02)
• [7]中国人Leber病的流行病学特征和中西医结合治疗的疗效评价[D]. 王慧博. 北京中医药大学, 2006(12)
• [8]Leber遗传性视神经病2例家系报告[J]. 林柳燕,郝小波. 广西中医学院学报, 2005(02)
• [9]线粒体DNA突变相关的耳聋分子机制的研究[D]. 赵立东. 中国人民解放军军医进修学院, 2005(06)
• [10]遗传性痉挛性截瘫伴胼胝体发育不良的临床分析及文献回顾[J]. 杨任民,张立新,侯焕喜. 中国临床神经科学, 2005(01)

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